Cell Death & Differentiation: Wnt/β-catenin信号通过靶向Gpx4在胃癌中诱导铁死亡抵抗

来源：生物谷原创 2022-05-27 15:08

胃癌是全球第四大与癌症相关的死亡原因。幽门螺杆菌作为一种I类致癌物质，是导致胃癌的最大危险因素。大多数GC患者的预后通常很差，这是因为诊断较晚，对现有治疗的反应也很差。

胃癌是全球第四大与癌症相关的死亡原因。幽门螺杆菌作为一种I类致癌物质，是导致胃癌的最大危险因素。大多数GC患者的预后通常很差，这是因为诊断较晚，对现有治疗的反应也很差。

以顺铂为基础的化疗仍然是晚期胃癌的主要治疗方法，但化疗耐药性的产生是临床疗效面临的最大挑战。因此，进一步研究顺铂耐药机制，提高其对肿瘤的敏感性，对于改善晚期胃癌患者的预后和生存期具有重要意义。

化疗耐药是影响胃癌临床疗效的最主要因素。Wnt/β-catenin信号通路的失调与GC的发生和化疗耐药密切相关。铁死亡是一种调节细胞死亡的形式，由化疗期间铁依赖的过氧化脂质积聚引起。然而，Wnt/β-catenin信号是否直接控制对细胞死亡的抵抗仍不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-01008-w

近日，来自山东大学的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“Wnt/beta-catenin signaling confers ferroptosis resistance by targeting GPX4 in gastric cancer”的文章，该研究证明了Wnt/β-catenin信号的异常激活赋予了铁死亡抵抗，并提出了一种潜在的治疗策略来提高晚期GC患者的化疗敏感性。

超过一半的胃癌患者存在Wnt/β-catenin信号的失调，这是胃癌发生的一个主要原因。尽管Wnt/β-catenin信号的持续激活与化疗耐药有关，但其机制在很大程度上仍未被探索。

在本研究中，研究者发现Wnt/β-catenin信号的激活减弱了细胞内脂质ROS的产生，从而抑制了GC细胞中的铁死亡。

在机制研究方面，研究者发现β-连环蛋白/TCF4转录复合体直接与Gpx4的启动子区域结合，诱导Gpx4的表达，从而抑制铁细胞死亡。在体内和体外，TCF4缺乏均可促进顺铂诱导的铁死亡。