Cell：707种药物筛选揭示肠道菌群重构核心机制，营养竞争是关键

肠道菌群作为人体“第二基因组”，其稳态平衡与宿主健康息息相关。研究发现，抗生素和非抗生素药物都可能引发肠道菌群失调，进而导致感染风险升高等一系列问题。然而，孤立菌株的药敏实验始终无法解释群落中物种互作对药物响应的复杂调控，如何精准预测药物对肠道菌群的扰动效果，一直是领域内的核心难题。

2025年11月17日，斯坦福大学Kerwyn Casey Huang和Handuo Shi共同在Cell杂志上发表题为Nutrient competition predicts gut microbiome restructuring under drug perturbations的文章。该研究通过对707种临床药物的大规模测试，首次系统性揭示了营养竞争在药物诱导肠道菌群重构中的核心驱动作用，建立了首个基于营养竞争的微生物群落药物响应预测框架。

首先，作者从美国国家转化科学推进中心（NCATS）临床药物库中选用了707种小分子药物，涵盖抗感染、心血管、神经精神等多个治疗领域。其中479种药物有明确给药途径标注，84%（402种）为口服药物——这一选择确保了研究结果与临床应用的高度相关性，因为口服是药物与肠道菌群接触的主要途径。

随后作者以9名健康捐赠者的粪便为样本，构建粪便体外群落（stool-derived in vitro communities，SIC），并在厌氧环境下（模拟肠道缺氧条件），采用Brain Heart Infusion（BHI）培养基，与不同药物（浓度20μM）共培养。通过“生长表型（OD值）+群落组成（16S rRNA测序）+代谢组（非靶向代谢组）”三大维度解析群落对药物的响应。

通过近5000组菌群-药物相互作用测试，作者发现707种药物中，141种（约20%）能显著改变体外群落的生长、组成及代谢组。抗生素的抑菌效果显著强于非抗生素类药物，69种抗生素药物中有51种能够显著抑制菌群整体生长。非抗生素类药物中14%有明显抑制作用。

16S rRNA测序分析结果显示，无论初始丰度或组成如何，微生物在药物处理下都会表现出较大的丰度变化，即药物扰动会产生多样化的群落。

值得注意的是，群落整体生长表型（OD值）与物种丰度变化（beta多样性）、代谢产物谱呈现强相关性，提示生长表型可作为快速筛查药物扰动潜力的有效指标。

通过比较目标物种存在和不存在的两种群落来评估不同物种对营养的竞争程度，结果表明排他性情况占比较少，即肠道中不同物种对营养的竞争非常激烈。

进一步，研究发现，单个物种对药物的响应并非仅由自身药敏性决定，而是由“菌株固有易感性”和“群落营养竞争格局”共同驱动。

药物首先抑制对其敏感的物种，导致这些物种对营养资源的争夺能力下降，并使原本处于竞争劣势的物种（对该药物敏感性较低）因“竞争释放”获得更多营养，进而实现种群扩张，导致群落组成变化、代谢组重构。这一机制解释了“为何部分药物会诱发机会致病菌感染”。

除此之外，微生物之间的互作也会影响药物扰动作用。比如，多形拟杆菌对≥20 μM抗真菌药物联苯苄唑具有敏感性。然而当培养环境中存在一定浓度血红素时，多形拟杆菌却可以正常生长。因此，菌群中血红素的缺乏会使多形拟杆菌对联苯胺唑更加敏感，反之其他微生物产生的血红素会改变多形拟杆菌对药物的响应作用。

为了评估药物扰动后群落的稳健性，作者进行了恢复传代培养，即将因药物“灭绝”的微生物重新引入药物处理后的菌落中。结果显示，如果不重新引入灭绝微生物，群落恢复不佳，即许多药物会导致长期的生长抑制和组成变化，而接种菌种通常能促进完全恢复。

这说明药物诱导的菌群长期重构主要由“菌株灭绝”驱动，而非暂时的丰度波动。灭绝导致的菌群紊乱具有可逆性，关键在于重新引入灭绝菌株——为粪便微生物移植（FMT）治疗药物诱导菌群失调提供了直接机制证据。

进一步作者探索了“物种替代”在药物扰动造成的菌群重构中的发生情况。结果显示，物种替代事件极为罕见。其中一个案例是在某些药物作用下，弗格森埃希氏杆菌（Escherichia fergusonii）会被肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）取代。分析发现，肺炎克雷伯菌对弗格森埃希氏杆菌的取代作用不仅涉及药物敏感性（肺炎克雷伯菌敏感性低）、营养竞争，同时还依赖于其他群落成员代谢产物对弗格森埃希氏杆菌的抑制作用，提示群落中存在高阶互作。

另一个发现是在实际群落环境中，不易产生耐药性，耐药突变率只有1.6～2.0%，远低于单菌株培养的11%。该研究自发产生的耐药性案例集中于Flavonifractor plautii。全基因组测序结果显示单培养和群落来源的突变株可能存在不同的耐药机制——前者的耐药机制为外排泵基因单点突变，后者为耐药相关基因拷贝数增加。

作者还评估了菌群对药物响应是否存在普适性。结果显示，不同捐赠者来源的体外群落（SICs）对药物的响应具有“定性一致性”，即同一种药物对不同菌群的“扰动方向”（抑制/促进作用）一致，但是由于不同群落的营养竞争格局不同，导致药物对同一物种的影响存在“定量差异”。

在药物-群落体系中，上位性（Epistatic，多因素交互作用产生的整体效应）、递增型/非单调剂量响应十分常见，作者发现这一现象在很大程度上可通过营养竞争解释。通过与菌株易感性数据相结合，作者构建了一个消费者-资源模型，能够准确预测不同药物浓度下的群落响应。

综上，该研究通过707种药物-菌群测试实验，层层递进地解锁了药物-肠道菌群互作的底层逻辑，揭示了营养竞争是菌群重构机制的主要驱动因素，并构建了首个基于营养竞争的菌群药物响应预测框架。该研究为药物研发中的“菌群安全性”评估提供了新手段。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.038