上海药物所沈建华/谢欣团队发现高效低毒的小分子GLP-1受体激动剂

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体是当前治疗2型糖尿病和肥胖症最受关注的药物靶标之一。GLP-1受体激动剂不仅能促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和降低血糖，还能延迟胃排空、抑制食欲，从而减轻体重。GLP-1受体激动剂司美格鲁肽能够降低糖化血红蛋白水平接近1.8%、降低体重超过15%，被认为是革命性的治疗肥胖症产品。2022年，司美格鲁肽的全球销售额超过100亿美元，2023年预期销售额将超过200亿美元。

然而，现有的GLP-1受体激动剂均为大分子多肽药物，存在着用药依从性差、产能低、治疗成本高等限制。小分子药物因其口服使用便捷、易于生产、价格低廉等优势，无疑能够弥补肽类药物的缺点。

近年来，小分子GLP-1受体激动剂的研究已经成为制药领域的前沿热点。从已公布的数据看，它们在降糖减重方面的效果可以媲美司美格鲁肽，凸显了小分子GLP-1受体激动剂的巨大潜力。

研究团队首先设计了一种新颖的5,6-二氢-1,2,4-三嗪环来代替danuglipron中的哌啶环，成功消除了化合物对hERG通道的抑制作用，降低了心脏毒性风险；紧接着，团队开展了系统的构效关系研究和药代动力学性质评价，鉴定出GLP-1受体激动活性提高7倍、口服可吸收的化合物42。

在人源GLP-1受体转基因小鼠模型上开展的口服糖耐量实验和饮食抑制实验显示，相比于danuglipron，化合物42表现出更加显著、更加持久的控制血糖和减少摄食的效果，为开发临床疗效更好的小分子GLP-1受体激动剂奠定了基础。

该论文在 Journal of Medicinal Chemistry 期刊发表后，受到了主编 Craig Lindsley 博士在其个人主页上的评论和推荐。

后续研究中，合作团队以42为先导化合物进行结构优化发现了活性更高、药代动力学性质更好、口服药效更加显著的临床前候选化合物，相关研究将在不久之后进行报道。

中科院上海药物所博士生陈丽丽和国科大杭州高等研究院药物科学与技术学院博士后贠盈为论文共同第一作者。上海药物所谢欣研究员和王凯副研究员为论文共同通讯作者。该研究得到了上海药物所高召兵团队、许叶春团队和刘佳博士的大力支持和帮助，以及国家自然科学基金、中科院青促会人才等项目的资助。