BBI：科学家发现乳杆菌抗抑郁的关键机制！

随着研究的深入，我们逐渐意识到，抑郁症等情感障碍疾病并不仅仅是心理或精神层面的变化，它们的发病机制可以追溯到肠道微生物、免疫系统等中。

精神压力大或情感障碍患者通常伴有肠道微生物失调，其中主要减少的细菌是著名益生菌——乳杆菌，在临床试验和动物研究中，乳杆菌也被认为是一类“精神益生菌”，有助于减少应激，缓解抑郁和焦虑。

不过，乳杆菌如何发挥这些作用目前还不清楚，这主要是由于微生物研究的一些限制，例如，在无特定病原体（SPF）小鼠中进行限菌研究较为困难，乳杆菌又是一大类共生菌，迄今大部分研究都是通过口服补充的方式完成的。

为了规避这些限制，弗吉尼亚大学的研究团队利用一种特定共生菌组合（改良Schaedler菌群，ASF），包含8个研究较为充分的菌株，进行了研究，他们发现，是乳杆菌本身具有对抗环境压力的保护作用，而不是完整的肠道菌群，并且，适应性免疫主要介导了乳杆菌对环境压力的保护作用，其中干扰素-γ（IFN-γ）稳态的维持是必需的。

研究结果发表在Brain Behavior and Immunity杂志上[1]。

ASF由乳杆菌属的2株，梭菌属的2株，以及拟杆菌属、小螺菌属、真杆菌属以及Pseudoflavonifactor属各1株组成。研究人员可以完全去除ASF中的2株乳杆菌属细菌，通过对比确定乳杆菌如何发挥作用。

参与研究的小鼠们每天白天要被拘束两个小时，并且每天开始拘束的时间不一样，晚上则随机体验三种压力源中的一种，包括潮湿的睡眠环境、倾斜的笼子或更换不同笼子，这些无法预测的慢性压力刺激会持续3周。3周后，小鼠出现了明显的应激表现和肠道菌群失调，意料之中的，它们的乳杆菌属细菌显著减少，复制了此前的发现。

将这些小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠，无菌小鼠也出现了应激表现，证明了肠道菌群可以直接调节行为。

应激小鼠和一般小鼠的代谢组学显示出了明显的不同，应激小鼠的压力激素皮质醇水平显著升高，多种次级胆汁酸水平升高，而初级胆汁酸水平下降。

除此之外，两组小鼠的适应性免疫反应也有差异，应激小鼠血清中细胞因子IFN-γ的水平显著下降，硬脑膜中Tbet的表达减少，这是与1型抗病毒适应性免疫和IFN-γ表达最为相关的转录因子。对每个T细胞亚群的特征细胞因子表达的分析也显示，只有Ifng表达减少，与血清分析的结果相似。

只有IFN-γ的水平显著下降

IFN-γ此前被发现可以直接作用于神经元，与社交性有关[2,3]。研究人员认为这并不是巧合，IFN-γ可能很重要。因此，他们对ASF小鼠进行了处理，使用完全ASF小鼠（ASF+L）和缺少2株乳杆菌的ASF小鼠（ASF-L）进行了实验。

ASF+L和ASF-L小鼠在CD8阳性和CD4阳性T细胞的数量和百分比方面没有差异，单核细胞和B细胞也是同样，但是ASF-L小鼠的CD4阳性T细胞中，小肠Tbet阳性细胞比例较低，这支持了乳杆菌可以调节Tbet表达和1型免疫反应。

在慢性压力的刺激下，与ASF+L小鼠相比，ASF-L小鼠与恐惧和焦虑有关的脑区——杏仁核和丘脑室旁核（PVT）的神经元激活增加，这种神经元活动的改变也体现在了行为方面，同样的轻度压力刺激下，ASF+L小鼠表现如常，而ASF-L小鼠则出现了抑郁和焦虑样行为。

一般情况下和慢性压力刺激下，ASF+L（灰）和ASF-L（橙）小鼠的杏仁核和PVT神经元激活

在慢性压力刺激前，ASF-L小鼠的血清IFN-γ浓度就低于ASF+L小鼠，而慢性压力刺激使得两组小鼠都产生应激后，ASF+L小鼠的血清IFN-γ浓度下降至与ASF-L小鼠同样的水平，这表明了IFN-γ的稳态对于慢性压力刺激下的心理弹性可能是必要的。

研究人员还检测了另外两个与慢性压力有关的细胞因子，白介素-6和白介素-2的变化，它们都不依赖于乳杆菌的存在，这一差异确认了IFN-γ的特异性，它的浓度不仅仅是慢性压力下促炎环境整体变化的结果。

ASF+L（灰）和ASF-L（橙）小鼠在慢性压力刺激前后的白介素-6和白介素-2水平

最后，研究人员直接尝试使用IFN-γ和抗IFN-γ抗体来帮助小鼠应对慢性压力，结果显示，接受抗IFN-γ抗体注射的小鼠杏仁核中的应激反应更严重，而接受IFN-γ注射的小鼠就没那么严重，这验证了IFN-γ在减少慢性压力应激方面可能发挥的作用。

研究人员认为，他们的发现帮助阐明了乳杆菌是通过维持IFN-γ的水平来减轻慢性压力导致的抑郁和焦虑等，他们希望能够继续探索如何保持健康的乳杆菌和/或IFN-γ水平，以预防和治疗抑郁症和焦虑症。