Mol Ther：抑制EBAG9可增强CAR-T细胞的抗肿瘤功能，同时降低副作用

对于淋巴瘤、多发性骨髓瘤或某些类型的白血病患者来说，利用嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）进行治疗有时是战胜癌症的最后机会。这种治疗方法包括从患者血液中提取T细胞，并在实验室中为它们添加人工受体---CAR。作为我们免疫系统的卫士，T细胞在我们的血管和组织中长期巡逻，它们在那里捕杀外来物。装备了CAR的T细胞（即CAR-T）还能检测到癌细胞表面上非常特殊的表面结构。一旦CAR-T细胞通过输注回到患者体内，它们就会作为一种活的药物在体内循环，能够结合非常特异性的肿瘤细胞并摧毁它们。

这些经过基因改造的T细胞会永久地停留在体内并进行增殖。如果癌症再次发作，它们就会重新开始行动。至少理论上是这样的。但是在实践中，许多患者仍然出现癌症复发。这是因为肿瘤细胞可以产生更多的EBAG9蛋白，并使CAR-T细胞也产生更多的EBAG9蛋白，从而战胜CAR-T细胞。在T细胞中，EBAG9抑制了细胞毒性酶的释放，从而减缓了所需的免疫反应。

一个月前，来自德国亥姆霍兹联合会马克斯-德布吕克分子医学中心（MDC）的Armin Rehm博士和Uta Höpken博士及其团队在一项发表在JCI Insight杂期刊上的研究中发现关闭小鼠体内的EBAG9基因导致对癌症的免疫反应持续增加（JCI Insight, 2022, doi:10.1172/jci.insight.155534）。这些小鼠还产生更多的记忆T细胞。记忆T细胞是我们免疫记忆的一部分，使我们的免疫系统在再次遇到之前遇到的癌症抗原后能够作出更好的免疫反应。

如今，在一项新的研究中，这些作者还在体外的人类CAR-T细胞中证实了这些关键发现。他们指出，这是迈向治疗应用的道路上决定性的一步。相关研究结果于2022年7月12日在线发表在Molecular Therapy期刊上，论文标题为“EBAG9-silencing exerts an immune checkpoint function without aggravating adverse effects”。Rehm说，“关闭EBAG9使身体能够更早、更彻底地消灭肿瘤细胞。除了实现更持久的治疗效果外，这也可能创造出真正的治愈机会。”

解除对免疫疗法的抑制

EBAG9基因一经发现，科学家们就认识到它在癌症中发挥着重要作用。但花了很长时间才确定这种作用到底是什么。当MDC团队在2009年开始研究时，他们发现没有该基因的小鼠比有该基因的小鼠更好地处理细菌和病毒感染，而且它们形成了更多的记忆T细胞，而记忆T细胞在肿瘤生物学中特别令人感兴趣。

随后在2015年，Anthea Wirges博士利用microRNA成功地遏制了EBAG9蛋白的合成。在这项新的研究中，她使用microRNA与不同的人类白血病或淋巴瘤细胞一起培养“EBAG9沉默”的 CAR-T细胞。就像在小鼠模型中一样，这种基因沉默能大大减少肿瘤的生长。肿瘤复发也是在更晚的时候才发生。

Wirges说，“解除EBAG9的抑制允许CAR-T细胞释放更多细胞毒性物质。然而，它们不会引起强烈的细胞因子风暴，这通常是CAR-T细胞疗法的一个副作用。”事实上，由于使用的CAR-T细胞较少，风险也降到了最低。“阻断EBAG9的抑制是全面的。我们可以对我们产生的每个CAR-T细胞做到这一点---不管它针对的是哪种类型的血癌。”

临床研究是下一步

然而，血癌的一线治疗仍将是化疗与传统抗体治疗相结合，因为许多患者对此反应很好。Höpken说，“CAR-T细胞疗法只有在癌症复发时才会发挥作用。它非常昂贵，因为它是个人的细胞产品。”用这种细胞产品进行一次治疗就能拯救患者的生命。

图片来自Molecular Therapy, 2022, doi:10.1016/j.ymthe.2022.07.009。

这项针对EBAG9的新研究表明，毅力和耐心对研究人员来说是多么重要。Wirges的动力来自于她的研究工作有真正的临床应用机会的前景。Rehm补充说，“像这样的项目可以让你在基础研究中掌握一种技术，然后将一切应用到转化研究中---直到监管过程中的毒理学筛选。”他们的项目如今已达到了最后一个阶段。这些作者将在今年11月向德国的生物制品审批机构---保罗-埃利希研究所（Paul Ehrlich Institute）---展示他们的概念。

基于他们在动物模型和使用人类细胞的体外实验中的发现，这些作者如今知道，解除EBAG9对免疫细胞的抑制是非常有效的，并且不会比传统的CAR-T细胞疗法引起更多的副作用。Rehm说，“我们如今需要大胆的临床医生和资助临床研究的合作伙伴。如果一切顺利的话，使用EBAG9沉默的CAR-T细胞的疗法可能在短短两年内就能为患者所用。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Anthea Wirges et al. EBAG9-silencing exerts an immune checkpoint function without aggravating adverse effects. Molecular Therapy, 2022, doi:10.1016/j.ymthe.2022.07.009.