Nature：新研究首次揭示为何一些感染新冠病毒的人从未出现症状

感染 SARS-CoV-2冠状病毒但从未出现症状的人---所谓的超级躲避者（super dodger）---可能有遗传王牌。在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员发现这些超级躲避者携带特定基因变异的几率是那些出现症状的人的两倍多，而且这种基因变异可以帮助前者消灭这种病毒。相关研究结果于2023年7月19日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A common allele of HLA is associated with asymptomatic SARS-CoV-2 infection”。

这篇论文首次证明了无症状 SARS-CoV-2感染的遗传基础。这项研究有助于解开为什么有些人会感染SARS-CoV-2而不发病的谜团。其中的秘密在于人类白细胞抗原（HLA），即向免疫系统发出信号的蛋白标志物。编码 HLA 的一个基因发生了突变，这似乎有助于杀死病毒的 T 细胞识别 SARS-CoV-2 并发动闪电攻击。一些携带这种基因突变的人的 T 细胞可以识别SARS-CoV-2，即使他们以前从未接触过这种病毒，这要归功于它与他们已经了解的季节性感冒冠状病毒的相似性。

这一发现为药物和疫苗提供了新的靶标。论文通讯作者、加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所成员Jill Hollenbach博士解释说，“如果你有一支能够及早识别敌人的军队，那将是一个巨大的优势。这就好比有了做好战斗准备的士兵，他们已经知道要寻找什么，知道这些是坏人。”

这种突变---HLA-B*15:01---相当常见，研究人群中约有 10%携带这种突变。它并不能阻止SARS-CoV-2感染细胞，反而会阻止人们出现任何症状，包括流鼻涕，甚至是几乎不明显的喉咙痛。这些作者发现，在感染后仍无症状的研究人群中，有20%的人携带至少一个HLA-B*15:01变体拷贝，而在报告有症状的人群中，这一比例仅为9%。携带两个基因变体拷贝的人避免生病的几率要大得多，是报告有症状的人群的八倍多。

利用美国国家骨髓捐献者数据库

这些作者很早就猜测这与 HLA 有关，幸运的是，一个全国性的登记处包含了他们正在寻找的数据。美国国家骨髓捐献者计划/Be The Match 是美国最大的 HLA 类型志愿捐献者登记处，它为捐献者和需要骨髓移植的人牵线搭桥。

但是他们仍需要了解捐献者对SARS-CoV-2的抵抗情况。于是，他们求助于加州大学旧金山分校开发的一款名为 COVID-19 公民科学研究（COVID-19 Citizen Science Study）的移动应用程序。他们招募了也在骨髓登记处进行了登记的近 3 万人，并在COVID-19大流行的第一年进行了跟踪。当时，疫苗尚未问世，许多人因工作需要或在可能暴露的情况下接受了常规 COVID -19检测。

论文共同作者、加州大学旧金山分校流行病学与生物统计学教授Mark Pletcher博士说，“我们并没有打算研究遗传学，但我们很高兴看到我们与Hollenbach博士和美国国家骨髓捐献计划的多学科合作取得了这一成果。”

这个主要研究群体仅限于那些自我认同为白人的人，因为最终的研究受访者中没有足够的其他民族和种族群体的人可供分析。这些作者确定了 1428 名未接种疫苗的捐献者，他们在 2020 年 2 月至 2021 年 4 月底期间SARS-CoV-2检测结果呈阳性，当时疫苗还未广泛上市，而且检测结果还需要很多天才能出来。

在这些人中，136 人在检测结果呈阳性前后至少两周内没有任何症状。只有一种HLA变异---HLA-B*15:01---与无症状SARS-CoV-2感染有很强的相关性，而且这种情况在两个独立的队列中都得到了证实。严重COVID-19感染的风险因素，如年龄较大、超重和患有糖尿病等慢性疾病，似乎与无症状感染无关。

NQK特异性T细胞具有交叉反应性。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06331-x。

论文共同作者、美国国家骨髓捐献计划/Be The Match 研究副主席Martin Maiers说，“我们很荣幸能合作开展研究，这类研究有可能利用长期公共投资来建立国家登记处，以帮助治愈疾病并提高我们避免未来流行病的能力。”

为了弄清 HLA-B15 是如何战胜这种病毒的，Hollenbach团队与澳大利亚拉筹伯大学的研究人员进行了合作。他们研究了T细胞记忆的概念，即免疫系统如何记住以前的感染。他们察了携带HLA-B15但从未接触过SARS-CoV-2病毒的人的T细胞，发现这些细胞仍然对这种病毒中名为NQK-Q8肽的一部分有反应。

他们得出的结论是，暴露于一些季节性感冒冠状病毒（这些冠状病毒有一个非常相似的多肽，叫做NQK-A8），能使这些人体内的T细胞迅速识别SARS-CoV-2，并做出更快、更有效的免疫反应。拉筹伯大学教授兼实验室主任Stephanie Gras说，“通过研究他们的免疫反应，这也许能让我们找出促进对SARS-CoV-2免疫保护的新方法，从而可用于未来疫苗或药物的开发。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Danillo G. Augusto et al. A common allele of HLA is associated with asymptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06331-x.