《科学》：磨损的关节，能再生了？！斯坦福团队发现，抑制15-PGDH可显著促进关节软骨再生、改善疼痛，或可真正治疗骨关节炎

骨关节炎（OA）是一种慢性退行性关节疾病，约有五分之一的成年人受骨关节炎困扰。骨关节炎一般由关节衰老或损伤导致，遗憾都是，目前还没有有效的药物能够真正地逆转关节软骨的流失，临床上常用治疗手段仍是疼痛管理和关节置换。

这主要是由于关节软骨难以再生。虽然目前已经发现骨骼中存在一些能够生成软骨的干细胞或祖细胞，但在关节软骨中还未识别到类似的细胞群体。

今日，《科学》杂志发表了来自斯坦福大学团队的论文，研究者们发现，一种衰老酶（gerozyme），15-PGDH是关节软骨流失的关键。抑制15-PGDH可显著促进关节软骨再生和减轻骨关节炎相关疼痛。

这可能成为一种骨关节炎的有效疗法，使患者免于关节置换。

15-PGDH即15-羟基前列腺素脱氢酶，是一种前列腺素降解酶，它会随年龄水平增长，是多种组织衰老的标志物。有研究发现，15-PGDH可通过降解前列腺素E2/D2（PGE2/PGD2）抑制组织再生，抑制15-PGDH可促进受损组织再生，如肌肉、运动神经、骨骼、结肠、肝脏、血液等。

那么15-PGDH是否也参与了关节软骨的退化呢？

研究者对比分析了4月龄和24月龄小鼠的膝关节，发现后者软骨中15-PGDH是前者的2倍，但在半月板和滑膜中并未见这样的差异。

衰老小鼠的关节软骨厚度减少、纤维化增加、结构破坏、软骨特异性糖蛋白染色减弱。给衰老小鼠腹腔注射15-PGDH一个月后，可见小鼠关节软骨厚度增加、结构改善、染色均匀，说明发生了软骨再生。

接下来，研究者在年轻小鼠中测试了抑制15-PGDH对创伤导致的骨关节炎（PTOA）的影响。首先制造小鼠的前交叉韧带（ACL）断裂，这在年轻的骨关节炎患者中很常见，尤其是运动员。在3月龄小鼠中，ACL断裂可在四周内诱发骨关节炎。

在创伤发生一周后，每周给小鼠关节内注射0.15 mM 15-PGDH抑制剂，持续四周，第六周采集膝关节组织样本进行分析。

实验结果显示，ACL断裂会导致小鼠膝关节软骨中15-PGDH表达显著增加1倍，小鼠表现出显著的骨关节炎特征。15-PGDH抑制剂表现出显著的关节炎保护作用，软骨退变更少，小鼠的炎症细胞因子水平整体降低，说明局部注射15-PGDH抑制剂不仅能够促进软骨再生，还具有抗炎的作用。

此外，考虑到前列腺素E2与疼痛有关，研究者进行了相关实验，发现15-PGDH抑制剂可显著缓解骨关节炎小鼠的疼痛。

研究者对小鼠关节软骨细胞进行了单细胞RNA测序，发现15-PGDH抑制剂可显著增加软骨细胞中，构成关节软骨的细胞亚型的比例（22%→42%），并使其表型逆转向更年轻的状态。

最后，研究者利用接受关节置换手术患者的废弃软骨组织进行了测试，发现15-PGDH抑制剂治疗一周后即可观察到显著的软骨再生。

考虑到目前尚无可以真正改变骨关节炎疾病进程的药物，这项发现可谓意义重大。研究者在采访中指出，这项研究提出了关于软骨组织再生的新观点，有望在临床上取得重要的成果。

目前已有15-PGDH抑制剂进入临床试验，并表现出了不错的安全性。这意味着我们或许很快就能在临床测试15-PGDH抑制剂对骨关节炎的疗效了。

参考资料：

[1]Mamta Singla et al. ,Inhibition of 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase promotes cartilage regeneration.Science0,eadx6649DOI:10.1126/science.adx6649

[2]https://med.stanford.edu/news/all-news/2025/11/joint-cartilage-aging.html