Cell子刊：破译控制胆汁酸稳态的遗传和饮食调节因子

胆汁酸（BA）曾在肠道中作为脂质乳化剂的作用而闻名；但越来越多的研究证实，BA在生理学上还具有更多有益作用：一顿饭过后，胆汁酸在肠腔内释放以促进脂质吸收，在到达小肠后，初级胆汁酸会被肠道细菌酶转化为次级胆汁酸。随后，“大部队”返回肝脏，并在肠道和肝脏之间循环。在这个过程中，一些胆汁酸溢出流向肠肝轴以外的器官。由于在餐后状态下的广泛分布，以及浓度和组成发生了改变，胆汁酸已被认为是一种多功能内分泌因子，通过协调激活两个胆汁酸受体，将营养状态整合到全身代谢适应中。因此，胆汁酸对多种代谢疾病具有重要影响。

虽然胆汁酸在全身发挥这么重要的作用，但科学家们至今还没能破译控制胆汁酸代谢和信号传导的遗传和环境因子，并且仍缺乏对其如何产生和功能的了解。

近日，发表在《Cell Metabolism》上的一项新研究中，来自洛桑联邦理工学院的研究团队使用系统遗传学的方法首次揭示了控制胆汁酸稳态的遗传和环境调节因子。这一发现为胆汁酸稳态的调节机制提供了新的见解，并为开发治疗人类代谢性疾病的新方法奠定了基础。

此前，识别此类调节因子的方法是利用大规模人群队列中的遗传联系。然而，人类研究往往难以控制混杂的环境变量，并且由于伦理原因无法进行更深层的研究。还有一种方法，是使用高度遗传多样化的动物作为简化模型来研究表型性状的决定因素，这种类型的研究结果可以在人类中转化。

在这项新研究中，该团队研究了遗传参考小鼠（BXD）队列中36个遗传多样性小鼠品系，以获得对胆汁酸稳态的全面了解。

首先，他们通过结合环境变化（喂食正常或高脂肪饮食）来分析代谢参数并收集相关数据以进行多组学测量。然后，对同一动物的肝脏样本进行了转录组分析，以评估基因表达。然后，研究人员整合这些组学数据集的系统遗传学分析结果，绘制了数百个调节胆汁酸水平和性质的基因，并确定了控制胆汁酸稳态的已知和未知的调节因子，以及它们对健康和疾病的影响。

他们还测量并分析了喂食正常饮食或高脂肪饮食小鼠的肝脏（胆汁酸生物合成的主要器官）、粪便（代表初级胆汁酸细菌转化和次级胆汁酸排泄）和血浆（胆汁酸转运的介质）中胆汁酸的丰度和组成。结果显示，胆汁酸水平受到环境和饮食的强烈影响。

众所周知，胆汁酸在代谢性疾病中发挥着至关重要的作用，这项新研究证实，胆汁酸与生理特征密切相关，包括体重、脂肪量、葡萄糖和胰岛素水平。研究人还确定了几个与胆汁酸水平相关的基因位点，其中牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）最为突出。TUDCA是由熊去氧胆酸（UDCA）的羧基与牛磺酸的氨基之间缩水而成的结合型胆汁酸。已知TUDCA可以缓解多种疾病，但其受体和调节因子至今仍然未知。

研究人员通过生物信息学和系统遗传学方法将羧酸酯酶1C（CES1C）确定为牛磺熊去氧胆酸血浆水平的新型调节因子，并进一步通过CES1C功能丧失小鼠模型验证了其作用。

总之，该研究在遗传参考小鼠队列（BXD）中分析了餐后胆汁酸在生理相关生物区系中的丰度，从而揭示了控制胆汁酸的遗传和环境调节因子，以及遗传、胆汁酸和表型之间的各种其他联系。该研究为开发增加胆汁酸以促进健康的新方法奠定了基础，还为开发治疗人类代谢性疾病的新疗法铺平了道路。

该团队表示，BXD小鼠是研究复杂性状遗传基础的完美模型。