科学家最新揭示了METTL16/SOGA1/PDK4轴可能是治疗结直肠癌的有效靶点

结直肠癌(CRC)是人类第四大常见恶性肿瘤，也是全球第三大致死癌症。结直肠癌是一种多因素疾病，涉及遗传、遗传、环境和生活方式等危险因素。大多数结直肠癌是散发性的，WNT、EGFR、P53、转化生长因子-β信号通路的突变顺序累积，APC、KRAS、BRAF和DNA错配修复基因被发现导致结直肠癌的发生和发展。

除了这些遗传事件，详尽的转录分析显示，根据独特的克隆性、间质和免疫依赖性，结直肠癌的分子分类具有共识，有四种共识的分子亚型。这些共有的分子亚型概括了在结直肠癌中观察到的异质性，并预测了靶向治疗的反应。

所有这些都极大地促进了对结直肠癌的诊断和治疗。然而，尤其是在晚期，由于缺乏早期诊断和有效的干预措施，结直肠癌变得难以治疗，导致转移，预后较差。这些糟糕的治疗结果突出表明，需要更好地了解导致结直肠癌启动、进展和扩散的机制。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02732-y

近日，来自中国科技大学的 研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“METTL16 promotes glycolytic metabolism reprogramming and colorectal cancer progression”的文章，该研究结果表明，METTL16/SOGA1/PDK4轴可能是结直肠癌有希望的治疗靶点。

糖酵解是癌症的关键标志，并维持恶性肿瘤的发生和发展。N6-甲基腺苷(M6A)修饰在糖酵解中的作用在很大程度上是未知的。本研究探讨了M6A甲基转移酶METTL16在糖酵解代谢中的生物学作用，揭示了结直肠癌发生发展的新机制。

研究者用生物信息学和免疫组织化学(IHC)方法评价METTL16的表达和预后价值。分析METTL16在体内和体外对结直肠癌进展的生物学作用。糖酵解代谢实验验证METTL16和自噬葡萄糖抑制因子(SOGA1)的生物学功能。通过蛋白质/RNA稳定性、RNA免疫沉淀(RIP)、共免疫沉淀(Co-IP)和RNA下拉实验，探讨了其可能的分子机制。

SOGA1是METTL16的直接下游靶点，参与METTL16介导的糖酵解和结直肠癌进展。METTL16通过结合“阅读器”蛋白胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白1(IGF2BP1)显著增强SOGA1的表达和mRNA的稳定性。

随后，SOGA1促进AMPK复合体的泛素化，抑制AMPK的表达和磷酸化，从而上调控制糖代谢的关键蛋白丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)。此外，阴阳1号(YY1)可通过直接与其启动子结合而转录抑制结直肠癌细胞中METTL16的表达。临床资料表明，METTL16的表达与SOGA1、PDK4呈正相关，与结直肠癌患者的预后不良有关。

METTL16促进的SOGA1 m6A修饰在CRC进展中的机制图

图片来源: https://doi.org/10.1186/s13046-023-02732-y

本研究结果表明，METTL16在结直肠癌进展中具有促进肿瘤的作用。METTL16在结直肠癌组织中表达上调，与结直肠癌患者的预后不良有关。从机制上讲，METTL16/SOGA1/PDK4信号轴通过诱导糖酵解促进结直肠癌进展。这一发现为探索新的结直肠癌诊断生物标记物和治疗靶点提供了新的见解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Wei Wei et al. METTL16 promotes glycolytic metabolism reprogramming and colorectal cancer progression. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Jun 20;42(1):151. doi: 10.1186/s13046-023-02732-y.