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Cell子刊:宋尔卫院士团队最新临床研究,靶向细胞自噬+CDK4/6抑制剂,治疗晚期乳腺癌

来源:生物世界 2025-01-01 11:44

这项1b/2期临床试验结果表明,对于CDK4/6抑制剂一线治疗失败的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者,羟氯喹与大剂量CDK4/6抑制剂(哌柏西利)联合用药,显示出可接受的毒性作用及有前景的治疗效果。

中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队在 Cell 子刊 Med 上发表了题为:Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2- breast cancer: A phase 1b/2 trial 的临床研究论文。

这项1b/2期临床试验结果表明,对于CDK4/6抑制剂一线治疗失败的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者,羟氯喹(HCQ)与大剂量CDK4/6抑制剂(哌柏西利)联合用药,显示出可接受的毒性作用及有前景的治疗效果。

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羟氯喹(HCQ,一种自噬抑制剂)曾用于防治疟疾,现在通常用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。首先,研究团队在临床前研究中证实了羟氯喹(HCQ)与大剂量CDK4/6抑制剂(哌柏西利)联合用药的潜力,能够增强抗肿瘤作用,同时降低毒性作用。

接下来,研究团队在CDK4/6抑制剂治疗失败的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)乳腺癌患者中评估了羟氯喹+CDK4/6抑制剂联合用药的疗效和耐受性。

这项1b/2期、单组、开放标签临床试验,纳入了29例CDK4/6抑制剂哌柏西利(Palbociclib)一线治疗失败的HR+/HER2-乳腺癌患者。临床试验主要终点为剂量限制性毒性(DLT)发生率,次要终点为客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。

1b期临床试验结果显示,接受羟氯喹(600 mg,每天两次)+哌柏西利剂量递增(100、150或200 mg,每组3人,每天1次),羟氯喹对哌柏西利的血浆药代动力学无明显影响。

根据1b期临床试验结果,推荐的2期临床试验剂量(RP2D)为羟氯喹(600 mg,每天2次)+哌柏西利(200 mg,每天一次)。剂量扩增队列表明,羟氯喹(600 mg,每天2次)+哌柏西利(200 mg, 每天一次)治疗可耐受。

发生率高于15.0%的3级治疗中出现的不良事件包括中性粒细胞减少(发生率25.0%)、白细胞减少(发生率25.0%)、疲劳(发生率20.0%)和背痛(发生率15.0%)。

所有29例患者中客观缓解率(ORR)为41.4%(12/29),在剂量扩增队列中,纳入的最后1例患者的随访时间为32.3周,因此未达到中位无进展生存期(PFS)。6个月的临床获益率(CBR)为90.0%,这些发现得到了临床前数据的支持。

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该研究的核心发现:

  • 抑癌因子PTEN被P62选择性自噬降解,加速了乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂的耐药;

  • 羟氯喹联合大剂量CDK4/6抑制剂在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中显示出有前景的结局;

  • 羟氯喹联合大剂量CDK4/6抑制剂的毒性可控。

这些临床数据表明,对于CDK4/6i治疗失败后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者,羟氯喹联合大剂量CDK4/6抑制剂哌柏西利(200 mg,每天一次)的毒性可耐受,且表现出有前景的治疗效果。

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