Nature：揭示细菌的III 型 CRISPR 系统通过将 SAM和ATP偶联在一起来对抗噬菌体感染

CRISPR 系统广泛存在于原核生物，可提供针对可移动遗传因子的适应性免疫。III 型 CRISPR 系统具有一个称为Cas10的特征基因，它利用 CRISPR RNA 检测非自身 RNA，激活具有酶活性的Cas10 亚基，直接通过完整的组氨酸-天冬氨酸（histidine–aspartate, HD）核酸酶结构域或者间接通过合成称为环状寡腺苷酸（cyclic oligoadenylate）的第二信使分子来激活多种辅助效应蛋白，从而保护细胞免受可移动遗传因子的侵害。III型CRISPR系统的一个子类（III-B CRISPR系统）编码一种未表征的CorA家族膜蛋白和一种相关的NrN家族磷酸二酯酶，预计所编码的这两种蛋白在抗病毒防御中发挥作用。

在一项新的研究中，来自苏格兰圣安德鲁斯大学的研究人员发现了一种称为SAM-AMP的新分子，当检测到病毒时，这种分子可以作为“求救信号”起作用。这一发现为开发一类新的生物活性分子铺平了道路，这些分子可能会导致用于人类健康和抗菌治疗的药物。相关研究结果于2023年10月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Antiviral type III CRISPR signalling via conjugation of ATP and SAM”。

居住在人体中的微生物群落被称为“微生物组”。微生物组的健康对我们自身的健康至关重要。和我们一样，微生物也经常受到病毒（称为噬菌体）感染，而且和我们一样，它们也有免疫系统来防止噬菌体在群体中肆虐。

论文第一作者、圣安德鲁斯大学生物学院的Haotian Chi发现了这种以前科学界未知的称为SAM-AMP的新分子，它是由所有生物中存在的两种最普遍的化学物质 SAM 和 ATP 以一种全新的方式结合而成的。

这些作者证实来自脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的CorA相关III-B型（Cmr）CRISPR系统在大肠杆菌中表达时可对可移动遗传因子产生免疫力。然而，脆弱拟杆菌Cmr 在激活时不会合成环状寡腺苷酸，而是通过磷酸二酯键将 ATP 与 SAM 偶联在一起，从而产生SAM-AMP。一旦产生，SAM-AMP 会导致细胞表面上的孔隙打开，破坏细胞膜的完整性而使其渗漏，从而导致细胞休眠或死亡。这可能导致受感染细胞的“利他性自杀（altruistic suicide）”，以保护邻近细胞免受感染---这种防御方式在人类细胞中也能观察到。SAM-AMP会被CRISPR相关的磷酸二酯酶或SAM-AMP裂解酶降解，从而潜在地提供一个类似于环状寡腺苷酸特异性环状核酸酶的“关闭开关”。因此，SAM-AMP 代表了一类新的用于抗病毒信号传导的第二信使分子，可能在不同的细胞环境中发挥不同的作用。

SAM-AMP合成过程中Cas10活性位点的变化。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06620-5。

Chi在试图了解细胞的防御系统如何发挥作用时发现了SAM-AMP。由于SAM-AMP是科学界的新发现，这需要大量的毅力和侦查工作：利用一种称为质谱法的技术将这种新分子分解成小片段，然后确定它的所有部分。

她说，“SAM-AMP的存在完全出乎我们的意料，它向我们展示了细菌免疫系统还有很多我们不了解的地方。”

论文通讯作者、圣安德鲁斯大学的Malcolm White教授说，“由于噬菌体不断感染细菌，我们每个人每天都在制造SAM-AMP。探索它如何影响细菌，以及我们自己的细胞是否也能感知到这种求救信号，将是一件非常有趣的事情。既然我们知道了如何制造这种分子，我们就可以操纵它的组成部分来产生一系列具有生物医学潜在应用价值的新化合物。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Haotian Chi et al. Antiviral type III CRISPR signalling via conjugation of ATP and SAM. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06620-5.

2. St Andrews scientists discover new molecule that combats viral infection in bacteria
https://news.st-andrews.ac.uk/archive/st-andrews-scientists-discover-new-molecule-that-combats-viral-infection-in-bacteria/