Cancer Res：徐州医科大学宋军/江涛揭示circRNA的"三层魔术"：搭相分离台、升乳酸墨、写促癌程序

组蛋白乳酸化是由糖酵解过程中产生的乳酸触发的一种表观遗传修饰。在癌症中，组蛋白乳酸化可以协调代谢和表观遗传状态以促进肿瘤发展和进展。

2026年8月5日，徐州医科大学宋军和江涛共同通讯在Cancer Research在线发表题为“Histone Lactylation Mediated by circRNA-Facilitated FXR1 Phase Separation Promotes Colorectal Cancer Progression”的研究论文。该研究将circ2891鉴定为结直肠癌（CRC）中代谢重编程和组蛋白乳酸化的驱动因子。在患者中，circ2891在肿瘤中异常上调并与不良结局相关。升高的circ2891增强了CRC细胞中的有氧糖酵解和乳酸产生，支持增强的细胞增殖和肿瘤生长。

机制上，circ2891特异性地与m6A阅读器FXR1相互作用并促进其相分离，通过增强对其m6A修饰位点的识别来稳定PGK1和ENO1 mRNA。因此，升高的PGK1和ENO1导致有氧糖酵解增加并驱动组蛋白乳酸化，从而转录激活RNA解旋酶DDX21以促进CRC进展。同时靶向circ2891和组蛋白乳酸化抑制了患者来源类器官和异种移植肿瘤生长。总之，这些发现显示circ2891通过FXR1的相分离稳定PGK1/ENO1，增强糖酵解和组蛋白乳酸化以激活DDX21表达，从而促进CRC。靶向circ2891提供了增强临床结局的有前景治疗策略。

为应对快速增殖和存活的需求，结直肠癌（CRC）细胞经历代谢重编程以获取营养并高效清除细胞废物。值得注意的是，有氧糖酵解——也称为瓦伯格效应——是在包括CRC细胞在内的癌细胞中观察到的最著名的代谢适应之一。这一现象反映了即使在充足氧水平下，癌细胞也倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化产生能量。在临床实践中，评估肿瘤这一基本特性（瓦伯格效应）的氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）已广泛应用于肿瘤学，主要作为分期和再分期工具，可指导患者治疗。此外，新兴研究已确立有氧糖酵解对CRC生长和增殖至关重要，而不仅仅是一种旁观者现象。然而，CRC细胞通过有氧糖酵解协调其进展的机制在很大程度上仍未被探索。

乳酸——通量最高的循环代谢物之一——传统上被视为有氧糖酵解的代谢废物。近期研究重新定义了乳酸在癌症起始和进展中的作用，揭示了其超越单纯代谢副产物的复杂贡献。此外，乳酸可作为组蛋白赖氨酸残基修饰的底物，触发称为组蛋白乳酸化的过程。这种新型修饰增强了代谢状态与表观遗传调控之间的相互作用，直接从染色质刺激基因转录并促进肿瘤发生、癌症进展和免疫逃逸。然而，组蛋白乳酸化在CRC中的精确作用和调控机制仍不清楚。

图1.由circRNA-FXR1相分离介导的组蛋白乳酸化的示意图（摘自Cancer Research）

相分离是一种生物现象，其中大分子经历不同相互作用形成生物分子凝聚体。相分离在基因表达、信号转导、代谢重编程和酶活性中发挥关键作用，其异常调控与生长和转移等癌症标志密切相关。相分离通常由弱且动态的多价相互作用驱动，这在大量癌症相关RNA结合蛋白（RBPs）中是固有的。值得注意的是，RNA分子，特别是非编码RNA（ncRNAs），如CYTOR和circRNF13，能够与RBPs协调并促进其依赖于浓度或结构特征的相分离。因此，研究癌症相关RBPs如何通过circRNA介导的相分离影响CRC进展非常重要。

在此，作者筛选并鉴定了circ2891——一种在CRC中上调且预示不良结局的新型circRNA。此外，该circRNA与FXR1相互作用，促进其相分离并增强对糖酵解酶RNA的m6A识别。该过程增加有氧糖酵解及随后的组蛋白乳酸化，促进CRC进展。总之，作者的数据提高了作者对circRNA-RBP复合物在调控代谢和表观遗传修饰中作用的理解，为CRC提供了有前景的预后生物标志物和/或治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3151