CAR-T疗法新搭档——STING激动剂

像诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta这样的CAR-T疗法已经改变了一些白血病和淋巴瘤患者的命运，然而如何将这项技术应用于实体肿瘤是个挑战。

长期以来，被称为干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）的免疫通路一直受到肿瘤界的关注，也引起了大型制药公司的兴趣，因为激活它会产生一种炎症环境，从而提高免疫细胞攻击癌症的能力。但在临床试验中，激活STING的实验性疗法结果好坏参半。

默沙东正在调查PD-1抑制剂Keytruda与STING激动剂MK-1454的组合疗法，该制药巨头最初尝试将MK-1454作为实体瘤的单一疗法，但疗效甚微。诺华曾与Aduro Biotech合作开发了一款STING激动剂（ADU-S100），但由于临床结果令人失望，于2019年从其产品组合中移除了ADU-S100。然而，这样的失望并没有削弱业界对STING的兴趣，仍有大量公司和机构在开发STING靶向疗法。

近期，北卡罗来纳大学Lineberger 综合癌症中心的一项最新研究表明，通过在CAR-T细胞疗法的治疗程序中加入STING激动剂，可以有效增强T细胞攻击实体肿瘤（如乳腺癌）的能力，且有助于招募更多的免疫细胞参与肿瘤部位的战斗。相关研究成果于12月31日发表在 Journal of Experimental Medicine 杂志上。

领导这项研究的微生物学和免疫学教授Jonathan S. Serody说：“我们知道CAR-T细胞对实体瘤患者是安全的，但到目前为止，它们还不能在绝大多数接受治疗的患者中引起显着的肿瘤消退。现在我们可能有了一种新的能使CAR-T细胞在实体瘤中发挥作用的方法。”

为了使CAR-T细胞治疗有效，输回患者体内的T细胞必须能够迁移到肿瘤部位。在治疗非实体肿瘤（如淋巴瘤）时，CAR-T细胞归巢至组成淋巴系统的骨髓和其他器官。但对于实体肿瘤，如乳腺癌，通常情况并非如此。Serody博士指出，即使它们确实迁移到肿瘤中，但由于肿瘤周围微环境的性质，它们也不能在那里很好地存活和增殖。

在寻找将CAR-T导向实体瘤的方法时，Serody和他的同事们将注意力集中在两种细胞上——Th17和Tc17，这两种细胞已知存在于肿瘤周围微环境中。为了促进实体瘤附近Th17和Tc17细胞的积聚，他们尝试了两种能够激活免疫应答的小分子：STING激动剂DMXAA和cGAMP。

当将产生自Th/Tc17细胞的CAR-T与小分子STING激动剂相结合时，研究人员发现这些工程细胞在肿瘤微环境中能长期存活。使用单细胞RNA测序，他们证明DMXAA促进了CAR-T细胞的运输和持久性，这是由于趋化因子环境的产生。该环境通过改变免疫刺激性和抑制性髓样细胞的平衡促进了CAR-T细胞的招募和免疫抑制性肿瘤微环境的调节。

值得关注的是，DMXAA在小鼠研究中发挥了很好的作用，但它不会激活人体STING通路。而另一种STING激动剂cGAMP确实能激活人体STING通路，并能增强人体免疫系统，且在小鼠身上也很有效。

在Serody的实验中，注射cGAMP的乳腺癌模型小鼠表现出了增强的T细胞增殖，这些细胞迁移到肿瘤部位。最终结果是肿瘤生长显着减少，生存率提高。

不过，研究小组报道，只有在与STING激动剂结合的Th/Tc17 CAR-T细胞疗法中加入PD-1和GR-1单抗，才能实现肿瘤的持续消退。

“这些数据表明了一种提高实体瘤中CAR-T活性的可行策略，我们希望能够尽快在人类身上研究cGAMP的效果。我们将首先看看能否在头颈部癌症的治疗方面取得进展，如果这被证明是有希望的话，便将进一步研究其他形式癌症的治疗。” Serody博士总结道。(生物谷Bioon.com）