NEJM：I期临床试验表明药物sotorasib治疗多种晚期实体瘤前景光明
来源：本站原创 2020-10-05 21:31
2020年10月5日讯/生物谷BIOON/---根据美国希望之城和其他知名的综合癌症中心领导的一项新的研究，sotorasib（AMG 510）针对事先经过大量治疗的晚期实体瘤患者的I期临床试验显示出令人鼓舞的抗癌活性，特别是在肺癌和结直肠癌中。相关研究结果发表在2020年9月24日的NEJM期刊上，论文标题为“KRASG12C Inhibition wit
2020年10月5日讯/生物谷BIOON/---根据美国希望之城和其他知名的综合癌症中心领导的一项新的研究，sotorasib（AMG 510）针对事先经过大量治疗的晚期实体瘤患者的I期临床试验显示出令人鼓舞的抗癌活性，特别是在肺癌和结直肠癌中。相关研究结果发表在2020年9月24日的NEJM期刊上，论文标题为“KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors”。
这项多点临床试验纳入了129名之前平均接受过三次治疗的转移性癌症患者。这些患者都有突变的KRAS G12C基因，这增加了患者被诊断为患上抵抗治疗的侵袭性癌症的几率。
论文共同作者、希望之城肿瘤医学博士Marwan Fakih说，“我们终于证实靶向和抑制RAS是可行的。我们希望这将是有效治疗RAS突变型癌症的第一步，RAS突变是癌症最常见的驱动因素之一。”
KRAS基因是在近40年前发现的，被称为癌基因。当发生突变时，KRAS可以激活一种让正常细胞变成癌细胞的信号通路。根据美国国家癌症研究所的数据，这个基因属于RAS基因家族，在所有的人类癌症中，超过30%的癌症是由这个基因引起的。
Fakih补充道，“KRAS突变已被证实与包括肺癌和结肠直肠癌在内的多种癌症的较差治疗结果有关。这项概念验证研究在某些情况下，已经证明了中位无进展生存期比我们如今在患者中观察到的长两倍。”
这项临床试验的目的是测试不同剂量的sotorasib（180mg、360mg、720mg和960mg）的安全性，每种剂量每天口服一次。患者所患的癌症为难治性转移性非小细胞肺癌（59名参与者）、结直肠癌（42名参与者）或其他肿瘤类型（28名参与者）。他们的平均年龄为62岁，中位随访时间为12个月。
作为一种小分子药物，sotorasib通过阻断一个特定的口袋（P2）来抑制KRAS G12C，从而抑制这种突变的KRAS蛋白促进肿瘤生长和扩散的能力。目前的研究显示，这种药物虽然能够靶向多种癌症，但似乎对非小细胞肺癌最为有效，在非小细胞肺癌中，大约有13%的患者存在KRAS G12C突变。
KRAS G12C抑制剂sotorasib产生了持久的临床疗效，副作用大多较小，影响胃肠道，包括腹泻（30%）、疲乏（23%）和恶心（21%）。虽然参加这项临床试验的患者所患的顽固癌症对标准治疗有抵抗力，但那些非小细胞肺癌患者的反应率为32%，大多数人（88%）至少在几个月内实现疾病控制。他们的中位无进展生存期为6.3个月。考虑到非小细胞肺癌的后期治疗通常只有9～18%的反应率和中位无进展生存期大约为三个月，这是一个很大的进步。
Fakih说，另一组获益显著的是难治性转移性结直肠癌患者---反应率约为7%，疾病控制率为74%，其中7%的患者出现了较大的肿瘤收缩。中位无进展生存期为4个月。在同类治疗中，很少有反应率，中位无进展生存期约为两个月。
Fakih说，“sotorasib的益处似乎相当持久，至少有一半的转移性结直肠癌患者在治疗开始四个月后仍然经历疾病控制。当你考虑到这种转移性癌症的不良预后和这一人群缺乏有效的治疗方法时，用口服疗法控制肿瘤进展几个月是一个重要而有意义的结果。”
107名患者（83%）停止了治疗，主要是因为疾病进展。有54名患者已经死亡，考虑到预后和疾病处于晚期阶段，这是一个合理的结果。
Fakih参与了两项sotorasib临床试验，共有6个治疗组（treatment arm），旨在评估将sotorasib作为非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体瘤患者的单药治疗或联合治疗。
Fakih表示，非小细胞肺癌和结直肠癌之间的肿瘤反应不一致，这说明KRAS G12C抑制对于结直肠癌是不够的，必须关闭额外的致癌通路。他补充说，将sotorasib与阻断表皮生长因子受体（EGFR）的其他疗法结合起来，是一种很有前途的方法，目前正在研究中。蛋白EGFR的过量表达与许多癌症有关。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.David S. Hong et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. New England Journal of Medicine, 2020, doi:10.1056/NEJMoa1917239.
2.Promising phase 1 trial results: Use of sotorasib (AMG 510) in patients with solid tumors
https://medicalxpress.com/news/2020-09-phase-trial-results-sotorasib-amg.html
Unsplash/CC0 Public Domain。
这项多点临床试验纳入了129名之前平均接受过三次治疗的转移性癌症患者。这些患者都有突变的KRAS G12C基因，这增加了患者被诊断为患上抵抗治疗的侵袭性癌症的几率。
论文共同作者、希望之城肿瘤医学博士Marwan Fakih说，“我们终于证实靶向和抑制RAS是可行的。我们希望这将是有效治疗RAS突变型癌症的第一步，RAS突变是癌症最常见的驱动因素之一。”
KRAS基因是在近40年前发现的，被称为癌基因。当发生突变时，KRAS可以激活一种让正常细胞变成癌细胞的信号通路。根据美国国家癌症研究所的数据，这个基因属于RAS基因家族，在所有的人类癌症中，超过30%的癌症是由这个基因引起的。
Fakih补充道，“KRAS突变已被证实与包括肺癌和结肠直肠癌在内的多种癌症的较差治疗结果有关。这项概念验证研究在某些情况下，已经证明了中位无进展生存期比我们如今在患者中观察到的长两倍。”
这项临床试验的目的是测试不同剂量的sotorasib（180mg、360mg、720mg和960mg）的安全性，每种剂量每天口服一次。患者所患的癌症为难治性转移性非小细胞肺癌（59名参与者）、结直肠癌（42名参与者）或其他肿瘤类型（28名参与者）。他们的平均年龄为62岁，中位随访时间为12个月。
作为一种小分子药物，sotorasib通过阻断一个特定的口袋（P2）来抑制KRAS G12C，从而抑制这种突变的KRAS蛋白促进肿瘤生长和扩散的能力。目前的研究显示，这种药物虽然能够靶向多种癌症，但似乎对非小细胞肺癌最为有效，在非小细胞肺癌中，大约有13%的患者存在KRAS G12C突变。
KRAS G12C抑制剂sotorasib产生了持久的临床疗效，副作用大多较小，影响胃肠道，包括腹泻（30%）、疲乏（23%）和恶心（21%）。虽然参加这项临床试验的患者所患的顽固癌症对标准治疗有抵抗力，但那些非小细胞肺癌患者的反应率为32%，大多数人（88%）至少在几个月内实现疾病控制。他们的中位无进展生存期为6.3个月。考虑到非小细胞肺癌的后期治疗通常只有9～18%的反应率和中位无进展生存期大约为三个月，这是一个很大的进步。
Fakih说，另一组获益显著的是难治性转移性结直肠癌患者---反应率约为7%，疾病控制率为74%，其中7%的患者出现了较大的肿瘤收缩。中位无进展生存期为4个月。在同类治疗中，很少有反应率，中位无进展生存期约为两个月。
Fakih说，“sotorasib的益处似乎相当持久，至少有一半的转移性结直肠癌患者在治疗开始四个月后仍然经历疾病控制。当你考虑到这种转移性癌症的不良预后和这一人群缺乏有效的治疗方法时，用口服疗法控制肿瘤进展几个月是一个重要而有意义的结果。”
107名患者（83%）停止了治疗，主要是因为疾病进展。有54名患者已经死亡，考虑到预后和疾病处于晚期阶段，这是一个合理的结果。
Fakih参与了两项sotorasib临床试验，共有6个治疗组（treatment arm），旨在评估将sotorasib作为非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体瘤患者的单药治疗或联合治疗。
Fakih表示，非小细胞肺癌和结直肠癌之间的肿瘤反应不一致，这说明KRAS G12C抑制对于结直肠癌是不够的，必须关闭额外的致癌通路。他补充说，将sotorasib与阻断表皮生长因子受体（EGFR）的其他疗法结合起来，是一种很有前途的方法，目前正在研究中。蛋白EGFR的过量表达与许多癌症有关。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.David S. Hong et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. New England Journal of Medicine, 2020, doi:10.1056/NEJMoa1917239.
2.Promising phase 1 trial results: Use of sotorasib (AMG 510) in patients with solid tumors
https://medicalxpress.com/news/2020-09-phase-trial-results-sotorasib-amg.html
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