《细胞·代谢》：河南省人民医院袁慧娟等发现肠道菌群参与糖尿病神经病变，并证实肠菌移植是治疗新策略

据统计，我国18岁及以上人群糖尿病的患病率高达11.2%[1]，其中90%以上是2型糖尿病。

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症，其中远端对称性多发性神经病变（DSPN）最具代表性。研究数据表明，10%-15%新确诊的2型糖尿病患者患有DSPN，病程在10年以上的患者发病率可达50%。

由于DSPN致残率高且干预措施有限，进一步揭示其发病机制，对于寻找新的治疗靶点和方法至关重要。

今天，由河南省人民医院袁慧娟、上海交通大学张晨虹和赵立平、以及南京医科大学第二附属医院张发明领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》发表重要研究成果[2]。

研究团队发现肠道微生物与DSPN之间存在因果关系，并通过一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验证实：肠道菌群移植是治疗DSPN的新策略。河南省人民医院杨俊朋与杨雪丽、上海交通大学吴国军为论文的共同一作。

论文首页截图

为了解肠道菌群与DSPN之间的关系，研究人员首先采集了27名DSPN的粪便样本，与没有DSPN的糖尿病患者（DM，30名）和健康个体（NG，29名）的粪便样本相对比。

16s rRNA测序结果显示，DSPN患者肠道菌群中产短链脂肪酸（SCFA）的扩增子序列变体（ASVs，可以简单理解为一种细菌分类单元）水平下降，产脂多糖（LPS）的ASVs水平升高。

为了探索肠道菌群与DSPN发病的因果关系，将DSPN患者、DM患者及NG人群的肠道菌群分别移植给遗传性糖尿病（db/db）小鼠模型体内（移植前均接受过抗生素处理）。

移植3周后，研究人员发现，移植了DSPN患者菌群的小鼠出现了更严重的周围神经病变表型，而移植DM患者或NG人群肠菌的小鼠之间没有显著差异。这些数据表明，DSPN患者的肠菌确实能诱导严重的周围神经病变，而且这种变化与DM患者的菌群失衡不相关。

神经纤维密度的变化

至于背后的机制，研究人员在评估了移植小鼠肠菌代谢产物、肠道屏障功能、血清抗原负荷和炎症标志物水平之后发现，与移植NG和DM患者肠菌相比，DSPN患者的肠道微生物群可能导致更严重的肠道屏障功能障碍、更高的抗原负荷（LPS结合蛋白，LBP）和全身炎症（TNF-α和IL-6）反应。所有这些变化，都可能加剧周围神经病变。

抗原负荷和全身炎症水平差异

既然肠道菌群失调会导致周围神经病变的发生，研究人员就想了解肠道菌群的改善是否可以缓解患者的DSPN。于是，一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究就顺理成章地启动了。

试验招募了39名接受常规治疗症状没有明显改善的DSPN患者，其中37名患者以2:1的比例接受了健康供者的粪便微生物群（FMT组）或安慰剂（安慰剂组）制成的移植物，然后随访84天。最终，FMT组的22名患者和安慰剂组的10名患者完成了这项RCT研究。

移植后的第84天，两组的糖脂代谢、血压和体重均保持不变，胰岛素需求相似，没有严重不良事件发生。从效果上来看，FMT减轻了DSPN患者周围神经病变、焦虑和抑郁的严重程度，并改善了患者的睡眠和生活质量。

FMT改善了DSPN患者的症状

在这个临床研究中，研究人员还评估了患者的肠道屏障功能、炎症水平等指标的变化。研究结果显示，FMT改善了患者的肠道屏障功能，降低了血清抗原负荷、IL-6和TNF-α水平。不过，对照组的这些指标都没有显著的改善。

为了找到特定的肠道菌群，研究人员基于宏基因组测序技术，找到了两个关键的生态功能群（guild）。具体来说，携带更多有益功能基因（如产丁酸的关键基因）的guild 1的增加和携带更多有害功能基因（如内毒素合成通路的关键基因）的guild 2的减少，是修复肠道屏障功能和减轻全身炎症反应，进而改善DSPN的关键所在。

值得一提的是，研究人员还发现，当移植物和受体之间肠型相匹配时，菌群移植后患者肠道菌群guild 1和guild 2变化更明显，DSPN的改善更显著。

研究示意图

总的来说，这项研究通过“临床现象-机制研究-临床治疗”的研究思路，揭示了肠道菌群参与DSPN发病的机制，并证实肠道菌群可以作为治疗DSPN的新靶点。

近年来，袁慧娟教授课题组一直聚焦于肠道微生态与糖尿病等代谢性疾病领域的研究，系列成果此前已发表于Diabetes Care、Microbiome、mBio、Frontiers in Immunology和JCEM等杂志。

参考文献：

[1].中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版） [J] . 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4) : 315-409. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095.

[2].Yang et al., Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes, Cell Metabolism (2023), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.06.010