Cell：中国博后一作，发现全新细胞死亡方式——Mitoxyperilysis，由线粒体氧化驱动，可用于癌症治疗

来源：生物世界 2025-11-30 10:22

该研究表明，先天免疫激活和代谢紊乱（IIAMD）会导致线粒体和细胞膜的长期接触，其产生的活性氧会造成细胞膜的局部破裂，进而导致细胞的溶解、死亡。

先天免疫激活和代谢紊乱同时发生，是许多疾病（例如癌症、感染、自身免疫疾病等）的的关键驱动因素，这两种情况的结合常常导致线粒体功能障碍和氧化应激，直接造成细胞和组织损伤，从而推动疾病发展。然而，其背后的具体分子机制和调控通路，目前尚不清楚。

2025 年 11 月 28 日，圣裘德儿童研究医院 Thirumala-Devi Kanneganti 团队（博士后王亚秋为论文第一作者）在国际大奖学术期刊 Cell 上发表了题为：Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis 的研究论文。

该研究表明，先天免疫激活和代谢紊乱（innate immune activation and metabolic disruption，IIAMD）会导致线粒体和细胞膜的长期接触，其产生的活性氧会造成细胞膜的局部破裂，进而导致细胞的溶解、死亡。研究团队证实，这是一种全新的细胞死亡方式，并将其命名为——Mitoxyperilysis。更重要的是，这种细胞死亡形式可被用于癌症治疗（先天免疫激活+禁食），促进肿瘤消退，为癌症治疗带来了新思路。

研究团队表示，该研究发现先天免疫激活和代谢紊乱导致了协同效应，激活了一种新的细胞死亡途径——Mitoxyperilysis。了解细胞死亡途径实际上关乎生死，该研究从机制上明确这一新途径，也为未来挽救生命的治疗干预措施提供了新思路。

感染以及癌症等疾病，会促使体内释放分子警报信号，激活先天免疫系统。与此同时，受感染或癌变的细胞还会争夺附近的营养物质，导致该区域出现代谢紊乱。科学家们分别对先天免疫激活和代谢紊乱这两个过程进行了研究，但很少将它们放在一起研究，这导致我们对于体内真正发生的生物学过程的理解严重不足。

在这项研究中，研究团队在观察这两个过程如何协同作用时，发现许多细胞经历了一种此前未被描述过的炎症性细胞死亡。

线粒体是细胞中的“能量工厂”，正常情况下，线粒体在细胞内不断移动并执行其功能以提供能量。如果线粒体受损，就会产生活性氧（ROS），这种危险的氧元素形式会与附近的结构发生化学反应，从而造成细胞损伤。当研究团队将先天免疫激活和营养限制相结合时，他们通过显微镜观察发现，受损的线粒体会靠近细胞膜，使得线粒体产生的活性氧能够攻击细胞膜，直到其破裂或“溶解”，从而导致炎症性细胞死亡。

论文第一作者王亚秋博士表示，这些受损的线粒体长时间与细胞膜接触，直到细胞在接触部位破裂。这种机制不依赖于 caspase 活性，也不同于此前发现的细胞焦亡（Pyroptosis）、泛凋亡（PANoptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、铁死亡（Ferroptosis）和氧死亡（Oxeiptosis）等，表明这是一种新的细胞死亡形式。

研究团队进一步寻找了控制 Mitoxyperilysis 的分子，他们发现，mTORC2 调控了这一细胞死亡过程，而抑制 mTOR 可恢复细胞骨架活性，使片足（lamellipodia）能够收缩并将线粒体从细胞膜附近拉走，维持细胞膜的完整性，从而阻止细胞破裂和死亡。他们还发现，先天免疫和代谢信号对于这一过程都至关重要，敲除先天免疫受体也会阻止这种细胞死亡。

研究团队进一步发现，Mitoxyperilysis 在肿瘤细胞中也会发生，这暗示了其潜在的转化应用价值。近期，有研究尝试通过限制饮食或“饿死癌细胞”来治疗癌症，还有研究尝试使用先天免疫激活剂来治疗癌症，但尚无临床试验将两者结合起来。该研究显示，先天免疫激活和代谢紊乱需同时作用才能促进癌细胞死亡，因此，研究团队对这一方法进行了验证。

研究团队证实，在禁食小鼠的肿瘤中连续两天注射促炎性细菌成分以激活先天免疫后，肿瘤出现显著消退，且肿瘤内出现坏死（这是大量细胞死亡的标志），这些死亡的细胞显示出典型的 Mitoxyperilysis 分子特征（包括线粒体位于已溶解肿瘤细胞周边）。相比之下，仅激活先天免疫的小鼠，或处于禁食状态但未激活先天免疫的小鼠，其肿瘤大小均未见缩小。

该研究的核心发现：

先天免疫和代谢信号协同作用通过 Mitoxyperilysis 诱导细胞死亡；

线粒体与细胞膜的长时间接触会导致局部膜氧化损伤；

mTOR 抑制缩短了线粒体与细胞膜的接触时间并恢复了细胞膜的完整性；

激活先天免疫和代谢协同作用可缩小肿瘤体积。