FDA批准首个Rett综合征治疗药物

日前，Acadia Pharmaceuticals 宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽）用于治疗两岁及以上的成人和儿童Rett综合征。这也意味着，DAYBUE成为了第一个也是唯一一个被批准用于治疗Rett综合征的药物。预计该药物将于4月底上市销售。

Acadia 公司 CEO Steve Davis 表示，此次获批对Rett综合征患者及家人和Acadia公司来说，都是一个重要里程碑。作为FDA批准的第一种治疗Rett综合征的药物，DAYBUE现在有可能为患者及其家人的生活带来有意义的改变。感谢所有Rett综合征患者、护理人员、临床研究人员和Acadia公司的员工，他们为这一天的到来做出了贡献，期待尽快将DAYBUE提供给患者。

关于Rett综合征

Rett综合征，是一种罕见的进行性神经发育障碍，会导致严重的智力残疾，运动能力丧失和自闭症样症状，目前还没有治愈方法。Rett综合征是由位于X染色体上的MECP2基因的功能丧失突变引起的，因此，通常只有女孩患此疾病（男性患者通常在出生后不久夭折）。

Rett综合征患者在6-18个月大之前有一段正常发育期，随后会出现明显的发育退化，丧失已习得的交流沟通能力和手部使用能力。Rett综合征的症状还可能包括手部刻板印象的发展，如绞手和拍手，以及步态异常。

FDA对DAYBUE的批准，是由于其3期临床试验结果，这项临床试验评估了DAYBUE和安慰剂对187名5-20岁Rett综合征女性患者的疗效和安全性。与安慰剂相比，DAYBUE治疗在两个共同主要疗效终点上均表现出统计学上的显著改善，最常见的副作用是腹泻（82%）和呕吐（29%）。

关于DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽）

DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽），是类胰岛素生长因子I（IGF-1）的氨基末端三肽的一种新型合成类似物，旨在通过潜在减少神经炎症和支持突触功能来治疗Rett综合征的核心症状。它被认为可以刺激突触成熟，克服Rett综合征病理生理学特征的突触和神经元不成熟。在中枢神经系统中，IGF-1由两种主要类型的脑细胞产生——神经元和神经胶质细胞。大脑中的IGF-1对正常发育以及对损伤和疾病的反应都至关重要。DAYBUE已被证明可以抑制炎症细胞因子的产生，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活，并增加可与IGF-1受体结合的可用IGF-1的数量。

Rett综合征的基因疗法

众所周知，女性有两条X染色体，但其中一条X染色体会随机失活，每条X染色体上都有一个MECP2基因拷贝，而大多数Rett综合征患者只有一个MECP2基因突变，也就是说，大多数Rett综合征患者的神经元中失活的那条X染色体上其实还存在一个正常的MECP2基因，只是该基因未表达。

因此，这对于Rett综合征的治疗来说是一个机会，重新激活这个基因拷贝可能是一个很好的治疗策略。

2023年1月，哥伦比亚大学 X. Shawn Liu 团队等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Multiplex epigenome editing of MECP2 to rescue Rett syndrome neurons 的研究论文。

研究团队通过dCas9-Tet1来激活原本沉默的MECP2基因表达，同时，还使用了基于新型基因编辑工具CRISPR-Cpf1的dCpf1-CTCF，将CTCF蛋白引入MECP2附近，进一步解除X染色体失活对MECP2基因的沉默。从而在Rett综合征神经元中重新激活MECP2的正常拷贝，有效恢复神经元功能，这一表观遗传调控策略有望发展为治疗Rett综合征的疗法。