Nat Microbiol：孙红哲团队开发金属药物与抗生素联用策略对抗耐药细菌感染

受启发于铋基药物与抗生素联用治疗幽门螺旋杆菌感染的良好效果，研究者首先评估了水杨酸铋与抗生素联用针对世界卫生组织提出的多种多重耐药细菌的抗菌效果，结果显示水杨酸铋可以与多种抗生素针对铜绿假单胞菌显示出协同效果。转录组结果显示在铋处理后，铜绿假单胞菌铁吸收相关基因显著下调，进一步的研究表明铋可以特异性的与铜绿假单胞菌铁载体以及铁吸收调控因子Fur结合，从而抑制细菌的铁获取。同时，在细菌胞内，铋可以靶向铁硫簇相关蛋白，从而抑制电子传递链，消散细菌质子电势，抑制多药外排泵的活性，最终使抗生素在细菌内累积而提高抗生素的抗菌活性。

同时，该方案也能增强抗生素对于生物被膜的杀伤作用，在体外菌血症模型中，联合疗法展示出强大的抗菌效果。该疗法还可以减缓抗生素耐药性的进化，并且研究人员在超过100株的临床多重耐药铜绿假单胞菌中验证了该疗法的有效性，最后该治疗方案在小鼠体内肺部感染模型中显著降低了细菌在肺部的定植，同样提高了小鼠的生存率。这些发现为进一步的临床应用打下了坚实的基础。

孙红哲教授表示：“下一个疫情很可能是超级细菌引起的感染，我们必须做好充分的准备，并且拥有治疗此类感染的利器”。铜绿假单胞菌以其迅速对多种抗生素产生耐药性而著称，使其在临床上难以治疗。目前抗生素开发的投入成本高，研发周期长，而细菌耐药性的加速又使得新型抗生素的有效期越来越短，未来，我们可能会面临耐药性细菌感染无药可用的困境。因此，利用现有药物的协同组合是解决抗生素耐药性细菌株迅速出现和传播问题的有力替代方案。这一突破性发现强调了铋基药物与特定临床使用抗生素共同对抗铜绿假单胞菌感染方面的再利用能力，为解决抗生素耐药性危机提供的有力的武器。