《细胞》双重磅：MIT/哈佛团队证实，抗感染细胞因子通过作用于大脑不同区域，诱发焦虑或社交行为

免疫是人体抵御感染的重要方式，免疫细胞因子引发炎症反应或者调节其他免疫反应，还有的细胞因子影响大脑，因此，自身免疫性疾病患者或者传染病患者在炎症发作后，可能会出现持续的情绪变化。然而，尚不清楚免疫系统如何影响神经元和神经回路。

近日的《细胞》杂志发表了两项重磅研究，揭示了细胞因子白介素17（IL-17）介导的免疫系统对神经元兴奋性和小鼠焦虑/社交行为的调节。

研究发现，IL-17作用于不同的大脑区域——杏仁核和躯体感觉皮层，并在两个区域中发挥不同的作用。在躯体感觉皮层中，皮质神经元表达的IL-17E，可以作用于表达IL-17RA和IL-17RB的神经元，增强社交行为；在杏仁核中，IL-17A/IL-17C通过提高神经元兴奋性诱导焦虑表型，抗炎因子IL-10/IL-10RA可以降低神经元兴奋性，具有抗焦虑作用。

两项研究来自麻省理工学院和哈佛大学，Gloria Choi和Jun R. Huh是两篇文章的共同通讯作者。

IL-17家族共包括6种配体（IL-17A-IL-17F）和5种受体亚基（IL-17RA-IL-17RE），每种配体可以和两种亚基组成的受体复合物结合，进行信号转导。

IL-17A是IL-17家族中被研究最广泛的成员，之前的研究曾经发现，无论是炎症刺激或者共生真菌诱导的IL-17A，均能促进小鼠的社交活动。初级躯体感觉皮层（S1DZ）神经元表达IL-17RA。IL-17A和这些神经元相互作用，调节小鼠的社交行为。

IL-17RA、IL-17RB和IL-17RC在S1DZ中的表达

但是，IL-17需要两种亚基复合物才能启动下游信号传导，因此，研究人员首先绘制了大脑已知IL-17R的表达情况，并且重点关注S1DZ区域。结果显示，不同的IL-17R亚基在大脑中具有空间表达特异性，IL-17RA在皮层深层、海马和杏仁核中强烈表达；IL-17RB在皮层和丘脑中富集；IL-17RC广泛表达于纹状体和丘脑；IL-17RD广泛分布于皮层、海马和下丘脑；IL-17RE在丘脑的背内侧核和内侧亚核中大量表达。

根据IL-17R亚基表达区分神经元群体，通过比较神经元的基因表达谱，表达IL-17RB的神经元表现出突触功能相关基因富集。小鼠实验证明，IL-17RA与IL-17RB共同存在的条件下，IL-17A才能发挥对社交行为的调节作用。

而除了IL-17A，其他IL-17配体（IL-17B、IL-17E和IL-17F，尤其是通过IL-17RA/RB作用的配体），也可以改善母体免疫激活（MIA）模型小鼠的社交障碍，并显著减少MIA小鼠的重复行为。

通过分别对IL-17A配体进行阻断，研究人员发现，IL-17E是IL-17A改善社交行为作用的下游关键，可以显著降低神经元的兴奋性，同样作用于共表达IL-17RA和IL-17RB的神经元。IL-17A可以促进IL-17E表达。

除了调控社交行为，IL-17A在之前的研究中还被认为具有促焦虑作用，可能在免疫系统失调与情感障碍之前存在潜在联系。在另一项研究中，为了探索IL-17A调节焦虑的神经回路，研究人员在银屑病小鼠模型中进行了实验。

使用IL-17RA抗体，可以阻断外周IL-17A信号，从而缓解模型小鼠银屑病症状；但是血清IL-17A水平升高，诱导了小鼠焦虑行为。

通过识别IL-17RA在小鼠全脑中的表达，研究人员定位了基底外侧杏仁核前部（BLAa）的谷氨酸能神经元。IL-17A水平升高会增强这些神经元活性，激活神经元，或者通过IL-17A激活IL-17RA信号，都可以诱导小鼠的焦虑表型。

IL-17RA诱导焦虑表型

鉴于IL-17家族配体和受体亚基种类繁多，研究人员对BLA中其他IL-17配体和受体亚基水平进行了检测。结果显示，IL-17RE也在BLAa中富集，并且表达模式与IL-17RA高度相似；IL-17RE和IL-RA复合体可以结合IL-17C。抗IL-17RA抗体治疗情况下，血清IL-17C的水平也出现增长。小鼠实验表明，IL-17C和IL-17A通过IL-17RA/RE⁺神经元调控焦虑行为。

通过沉默IL-17RA基因，BLAa中的活性神经元减少，接受抗IL-17RA抗体治疗的小鼠焦虑水平得到缓解。也就是说，抗IL-17RA抗体治疗过程中，IL-17A和IL-17C水平升高所诱导的焦虑样行为是由IL-17RA⁺BLAa神经元介导的。

除了IL-17家族外，多重细胞因子分析显示，抗IL-17RA抗体治疗还影响了血清IL-10水平。共表达分析显示，表达IL-17RA的BLAa神经元，约有75%也表达IL-10RA。不过与IL-17A相反，IL-10是具有抗炎特性的细胞因子，在抗IL-17RA抗体影响下水平下调，并且会显著降低神经元的放电频率，也就是抑制神经元活性，具有抗焦虑作用。抑制大脑IL-10活性会诱导小鼠焦虑行为。

总的来说，这两项研究表明，免疫系统，甚至单个细胞因子家族，都可以在大脑中发挥多种影响。仅IL-17受体亚基的不同组合在大脑不同区域中表达，就可以调节完全不同的行为，甚至一种是增强社交行为的积极作用，一种是诱导焦虑表型的消极作用。

研究团队还在努力进一步绘制IL-17受体的空间图谱，以更好地理解神经-免疫的相互作用，以及帮助开发针对自闭症或抑郁症等神经系统疾病的治疗方法。