PROTAC抗癌新突破！治疗高风险白血病，有效延长小鼠生存期

急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是一种常见的疾病。ALL的两种淋巴谱系，B-ALL 和T-ALL占比分别为85%和15%，但T-ALL的患者生存质量差、存活时间短。尽管罹患T-ALL的儿童疗效比成人相对较好，经过长期的化疗后将承受一系列副作用。因此，T-ALL儿童患者迫切需要更有效的治疗方法。

8月24日，来自圣裘德儿童研究医院的科学家利用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的最新化学技术为这些儿童患者开发了一种创新药物，相关研究发表在Science Translational Medicine杂志上。

来源：Science Translational Medicine

2021年由该研究共同通讯作者Jun J. Yang博士开展的一项研究结果表明，LCK蛋白是44%T-ALL儿童患者中的重要靶点，该靶点可以通过达沙替尼阻断。然而，和常见的化疗药物一样，长期使用后肿瘤细胞会发生突变，逃避药物的特异性杀伤作用。

Yang表示：“设计蛋白质的小分子抑制剂就像用钥匙开锁一样，当二者完全匹配时疗效很好，但一旦药物脱落，靶蛋白就将恢复其正常功能。PROTAC的作用原理是不同的，你不是阻断了靶蛋白，而是直接将它炸毁，靶蛋白不复存在。”

在设计LCK PROTAC分子结构时，研究人员采用了一种新的E3连接酶配体苯基-戊二酰亚胺，数据显示这种化合物的降解效果优于各种常见的E3连接酶配体。

在评估该LCK PROTAC时，研究团队采用对达沙替尼敏感的T-ALL细胞系KOPT-K1为模型。数据表明，100 nM的药物在24 h内将LCK完全降解；LCK的降解程度与KOPT-K1细胞毒性成正相关。

与小分子抑制剂相比，PROTAC可以不可逆地降解靶蛋白，理论上作用时间应更长。研究人员对比LCK PROTAC和达沙替尼处理KOPT-K1细胞18 h后除去药物作用，发现达沙替尼处理的细胞在96 h后恢复生长，而LCK PROTAC处理的细胞生长抑制时间长达240 h。

药代动力学和药效学分析发现，在患者来源的T-ALL小鼠异种移植模型中，LCK PROTAC对LCK的信号抑制作用较达沙替尼延长了630%，有效延长了模型小鼠的生存期。

由于LCK PROTAC对LCK的抑制作用比达沙替尼更持久，预计这种性质可以转化为更强的体内抗白血病作用。结果表明，达沙替尼和LCK PROTAC均可抑制T-ALL生长，但LCK的抑制能力显著优于达沙替尼，且未观察到安全性风险。

总结而言，这项研究为用PROTAC治疗T-ALL提供了临床前的概念验证。目前实验人员正在其他数百种肿瘤模型中测试这一药物的有效性。Rankovic表示：“靶向蛋白降解是一种新的生物范式，在药物发现领域极具潜力。尽管这种药物还需进一步开发用于白血病治疗，我们强大的临床前概念验证证明了这种方法的有效性。”