Nature：揭示HIV进入细胞核并引发感染机制

在一项新的研究中，澳大利亚新南威尔士大学医学研究员David Jacques博士和他的团队发现了人类免疫缺陷病毒（HIV）如何突破细胞核建立感染，这一发现的意义超出了HIV生物学的范畴。相关研究结果于2024年1月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The HIV capsid mimics karyopherin engagement of FG-nucleoporins”。

要感染细胞，HIV 必须进入目标细胞，并到达位于细胞中心的细胞核，在那里产生足够的遗传密码拷贝来感染其他细胞。为了安全地完成这一任务，这种病毒会构建一层保护性蛋白外衣---衣壳（capsid），以抵御宿主为消灭它而设置的免疫防御系统。在此之前，完整的衣壳究竟如何穿过嵌在核膜上的核孔进入细胞核一直是个谜。然而，这项新研究揭示了HIV衣壳如何进入核孔屏障通道。

受限制的通道

Jacques博士说，“核孔复合体（nuclear pore complex）由多种蛋白组合而成。虽然小分子可以通过核孔复合体进出细胞核，但大体积货物的进出却受到限制。较大的蛋白需要与核转运体---伴侣蛋白---结合在一起，才能通过这种多层分子门，即核孔。”

Jacques团队发现，尽管HIV的衣壳比穿过核孔屏障通道的分子大一千倍，但它可以在没有伴侣蛋白的情况下通过核孔屏障通道。

在细胞核中，伴侣蛋白---也称为核转运蛋白（karyopherins）---与核孔复合体中间的屏障蛋白结合，使它们能够带着有效载荷进入核孔屏障通道的每一层。没有伴侣蛋白的大体积结构则被排除在这一入口之外，因为它们无法与核孔中的屏障蛋白连接。

HIV利用“秘密握手”进入核孔

然而，HIV 的衣壳却在进化中以与宿主伴侣蛋白相同的方式与屏障蛋白相互作用。Jacques说，“该领域的一种理论认为，HIV会劫持宿主的伴侣蛋白来进入细胞核。但我们的研究结果表明，HIV不需要伴侣蛋白，因为它就是自己的伴侣蛋白。这就好像HIV衣壳已经学会了通过模拟伴侣蛋白来获准进入禁区的秘密握手方式。”

论文共同第一作者Claire Dickson博士说，“人们对HIV衣壳如何通过这种选择性屏障通道做出了假设。我们的研究真正开始直接解决这个问题，对我来说这很令人兴奋。”

这些发现得益于Jacques团队之前开发的一种单分子方法，这种方法允许他们系统地筛选核孔复合体中的蛋白，以确定那些能与完整的HIV衣壳相互作用的蛋白。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06969-7

论文第一作者Sophie Hertel博士说，“能够克服这个项目中的一些重大挑战，通过帮助人们更好地了解HIV进入细胞核过程，对艾滋病研究领域产生重大影响，我真地感到非常自豪。”

更广泛的影响

这些作者认为，在这项研究中获得的关于宿主与病原体相互作用的分子知识不仅揭示了HIV生命周期的细节。这些机理知识还可能用于其他应用，包括基因治疗。

Jacques博士说，“HIV是研究最多的病原体之一，但我们仍有很多东西可以从中学习。HIV有其特殊之处：它可以进入细胞核但不破坏细胞核，而不会像其他病毒那样需要等待细胞分裂。我们的观察给了我们启示，让我们能够思考如何将分子货物送入细胞核。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

C. F. Dickson et al. The HIV capsid mimics karyopherin engagement of FG-nucleoporins. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06969-7.

How does HIV get into the cell's centre to kickstart infection?
https://newsroom.unsw.edu.au/news/health/how-does-hiv-get-cells-centre-kickstart-infection