Cancer Cell：肿瘤单核细胞含量可预测食管癌患者对免疫化疗的疗效

在一项新的研究中，来自英国路德维希癌症研究所等研究机构的研究人员发现，肿瘤中存在相对较多的免疫细胞---称为单核细胞---与食管癌患者接受化疗和免疫疗法联合治疗（统称免疫化疗）后获得更好的预后有关。相关研究结果发表在2023年7月10日的Cancer Cell期刊上，论文标题为“Tumor monocyte content predicts immunochemotherapy outcomes in esophageal adenocarcinoma”。

食管癌是全球第六大癌症死因，过去40年来食管腺癌的发病率一直在以相对较快的速度攀升。不能手术或转移性的食管癌的生存期为6至12个月。

这些作者还发现肿瘤恶性细胞的突变程度同样可以预测生存结果。此外，联合测量肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）和肿瘤单核细胞含量（tumor monocyte content, TMC）比单独测量其中的一种指标能更好地预测治疗反应。这表明联合测量的TMB和TMC可作为潜在的生物标志物，用于选择可能从免疫化疗中获益的患者。

论文共同通讯作者、路德维希癌症研究所的Xin Lu说，“一些癌症患者对治疗有反应，而另一些则没有，还有一些患者只有部分反应。我们面临的挑战是了解为什么某些人属于这一类而不属于另一类，并确定他们不同反应的分子基础。”

图片来自Cancer Cell, 2023, doi:10.1016/j.ccell.2023.06.006。

路德维希癌症研究所在2015年启动的一项临床试验（LUD2015-005）为应对这一挑战提供了一个独特的机会。与许多其他临床试验不同的是，35名无法手术的食管腺癌患者在接受18周的联合免疫化疗之前，接受了为期四周的免疫检查点抑制剂（ICI）---（抗PD-L1或抗PD-L1和抗CTLA-4）---单独免疫疗法。

这些作者在治疗过程中的多个时间点和多个部位采集了患者的健康活检组织和癌细胞活检组织。他们随后对来自一部分临床试验患者的65000个细胞进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），从而产生了详细的上消化道细胞图谱，作为食管癌所有细胞类型的参考图谱。

由于scRNA-seq（分析单个细胞的RNA输出）面临技术和其它挑战，因此只对临床试验中35例EAC患者中的8例进行了分析。然而，所有患者的活检组织都进行了针对大量细胞的RNA测序（bulk RNA sequencing，下称bulk RNA测序），即一种更具成本效益的替代方法。

这些作者随后使用计算方法---解卷积算法（deconvolution algorithm）---以极高的置信度确定了每份活检样本中不同细胞类型的比例。解卷积算法是一种计算工具，它结合了scRNA和bulk RNA测序的生物学见解，同时弥补了每种方法的特定弱点---分别是成本高和分辨率低。

论文第一作者、路德维希癌症研究所的Thomas Carroll解释道，“在临床研究中，我们必须想方设法从每一份珍贵的样本中获取尽可能多的信息。就这项研究而言，我们希望针对其中的一部分样本使用单细胞测序，以详细了解这些肿瘤的细胞组成，并将这些知识与在每个人身上进行bulk RNA测序的统计能力结合起来。这就是解卷积算法要做的。”

通过解卷积算法发现，治疗前肿瘤中单核细胞的数量是预测疗效的最可靠指标。这一发现令人惊讶，因为ICI主要靶向免疫系统中的T细胞，而T细胞领导着对肿瘤的攻击。Carroll说，“我们发现，治疗前的T细胞标志物对预测这项临床试验中接受免疫治疗的患者长期预后没有任何帮助。”

这些作者假设，与TMC低的患者相比，TMC高的患者能从单核细胞中产生更多的促炎免疫细胞来应对ICI治疗。为了证实这一点，他们发现在接受ICI治疗4周后，TMC高的患者显示出更高水平的树突细胞和M1巨噬细胞，它们能引起促炎或“杀伤肿瘤”反应，而TMC低的患者则有更多的抗炎或“支持肿瘤”的M2巨噬细胞。Lu说，“我们还没有正式证实这一点，这将是未来研究的方向。”

利用公开数据，这些作者还证实，高TMC和预后改善之间的联系也适用于最常见的胃癌。

除了确定TMB和TMC的组合是免疫化疗反应的潜在生物标志物外，这些作者还报告说，PD-L1---临床试验中ICI靶向的蛋白---的表达并不能很好地预测患者对这类疗法的疗效。他们还发现了一种与ICI诱导的肿瘤缩小相关的新型T细胞炎症特征（INCITE）。这一特征可作为患者对免疫疗法反应性的通用指标，而不管他们患的是哪种癌症。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Thomas M. Carroll et al. Tumor monocyte content predicts immunochemotherapy outcomes in esophageal adenocarcinoma. Cancer Cell, 2023, doi:10.1016/j.ccell.2023.06.006.

2. Study discovers tumor monocyte content predicts immunochemotherapy outcomes for esophageal cancer
https://medicalxpress.com/news/2023-07-tumor-monocyte-content-immunochemotherapy-outcomes.html