甲状腺癌精准医疗！礼来selpercatinib治疗RET改变的甲状腺癌展现强劲疗效，年底申请上市！
来源：本站原创 2019-10-02 12:00
2019年10月02日讯 /生物谷BIOON/ --美国制药巨头礼来（Eli Lilly）近日在2019年欧洲肿瘤医学学会（ESMO）年会上公布了I/II期临床研究LIBRETTO-001的数据，这些数据将用于支持口服RET激酶抑制剂selpercatinib（又名LOXO-292）单药疗法治疗RET改变的甲状腺癌患者的注册。RET改变的甲状腺癌由两个不同的人群组成，即：RET突变甲状腺髓样癌（M
2019年10月02日讯 /生物谷BIOON/ --美国制药巨头礼来（Eli Lilly）近日在2019年欧洲肿瘤医学学会（ESMO）年会上公布了I/II期临床研究LIBRETTO-001的数据，这些数据将用于支持口服RET激酶抑制剂selpercatinib（又名LOXO-292）单药疗法治疗RET改变的甲状腺癌患者的注册。RET改变的甲状腺癌由两个不同的人群组成，即：RET突变甲状腺髓样癌（MTC）和RET融合阳性甲状腺癌。
值得一提的是，该研究是评估一种RET抑制剂治疗RET改变癌症患者的最大规模临床研究。之前公布的非小细胞肺癌（NSCLC）队列数据显示：在先前接受过化疗、先前未接受过治疗的RET融合阳性NSCLC患者中，selpercatinib治疗的客观缓解率（ORR）分别为68%、85%。此外，selpercatinib是第一个和唯一一个显示出强大中枢神经系统（CNS）活性的RET抑制剂，CNS ORR高达91%。
selpercatinib治疗RET突变MTC注册数据集由首批55例入组患者组成，这些患者先前接受过Cabometyx（cabozantinib，卡博替尼）和/或Caprelsa（vandetanib，凡德他尼）治疗，数据显示：selpercatinib治疗的客观缓解率（ORR）为56%（95%CI:42-70%）。这组患者先前接受了大量治疗，有53%的患者接受过≥2种多激酶抑制剂，分析显示，无论患者先前接受的多激酶抑制剂如何，ORR都具有相似性。截至2019年6月17日，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI:11.1-NE），中位无进展生存期（PFS）尚未达到（95%CI:11.3-NE）。此外，selpercatinib治疗也取得了很好的生化反应率（BRR）——血清肿瘤学标志物降钙素BRR为91%、癌胚抗原BRR为64%。
会上，礼来还公布了既往未接受过cabozantinib或vandetanib治疗（初治）RET突变MTC患者中的selpercatinib治疗数据：对76例患者的分析显示，selpercatinib治疗的ORR为59%（95%CI:47-70%），由于大多数患者仍然处于缓解或疾病无进展，中位DOR和PFS均未达到。
此外，礼来还公布了过度治疗RET融合阳性MTC患者中的selpercatinib治疗数据：对26例患者的分析显示，selpercatinib治疗的ORR为62%（95%CI:41-80%），由于大多数患者仍然处于缓解或疾病无进展，中位DOR和PFS均未达到。
安全性分析包括了LIBRETTO-001研究入组的全部531例患者，结果显示，selpercatinib的耐受性良好，仅9例患者（1.7%）因治疗相关不良事件中断治疗。最常见的不良事件包括口干、腹泻、高血压、肝酶升高、疲劳、便秘、头痛。
LIBRETTO-001研究的首席调查员、马萨诸塞州总医院癌症中心头颈部癌症医学主任Lori J. Wirth表示：“目前的治疗方案对于一线RET改变的甲状腺癌患者通常是具有挑战性的，并且对于复发的患者作用有限。selpercatinib的数据显示，在一线和复发情况下均显示出强劲疗效和安全性。甲状腺癌患者长期以来一直在寻求针对其疾病分子特征的靶向治疗药物，我们希望将来能将selpercatinib作为治疗的标准疗法。”
礼来肿瘤学总裁Anne White表示：“我们很高兴selpercatinib能为RET改变的甲状腺癌患者提供有意义的进步。这些患者从一开始就是selpercatinib项目的一个焦点，因为几十年来，RET一直是这些疾病的已知致癌基因。selpercatinib在一线和复发患者中取得了前所未有的临床结果，特别是考虑到这些患者的艰难选择，有了这些数据，selpercatinib已实现我们的愿景。”
selpercatinib分子结构式（图片来源medchemexpress.cn）
selpercatinib（LOXO-292）是一种强效、口服、高度选择性转染期间重排（RET）激酶抑制剂，用于治疗RET异常的癌症患者。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。据估计，RET融合存在于大约2%的非小细胞肺癌（NSCLC）、10-20%的乳头状甲状腺癌（PTC）和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症（如结直肠癌）亚组中；RET点突变存在于大约60%的甲状腺髓样癌（MTC）中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。
selpercatinib旨在抑制天然的RET信号转导以及预期的获得性耐药机制，该药目前处于I/II期临床研究，用于肿瘤中携带异常的RET激酶的患者。在美国监管方面，FDA已授予selpercatinib治疗三类患者的突破性药物资格（BTD），具体为：（1）接受含铂化疗以及一种PD-1或PD-L1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要系统治疗（全身治疗）的转移性RET融合阳性NSCLC患者；（2）既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者；（3）既往接受其他方案后病情进展且没有可接受的替代治疗方案、需要系统治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。
selpercatinib由美国肿瘤学精准药物开发公司Loxo Oncology发现，礼来在今年1月初以80亿美元将其收购。除了selpercatinib之外，还获得了Loxo公司多款靶向药物，包括：（1）“广谱”抗癌药Vitrakvi（larotrectinib），与拜耳合作开发，这是一种原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已获批用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤；（2）LOXO-195，与拜耳合作开发，这是一种新一代TRK抑制剂，用于克服潜在的获得性耐药；（3）LOXO-305，这是一种可逆性BTK抑制剂，处于临床前开发，治疗B细胞癌；（4）FGFR项目，处于临床前开发，治疗成纤维细胞生长因子受体（FGFR）存在异常改变的癌症。 （生物谷Bioon.com）
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