Cancer Research丨岳峰课题组揭示“增强子劫持/共扩增”在脂肪肉瘤中的重要作用

脂肪肉瘤（Liposarcoma）是成年人中一种常见的软组织肿瘤， 常常出现在四肢、腹腔和胸腔等部位。这种癌症目前缺乏有效的治疗方法，因此寻找其病因和治疗靶点非常重要。近年来，研究发现脂肪肉瘤中存在巨大染色体以及大量拷贝数变异[1]。然而，这些基因组上的变异与失控的癌基因转录调控有何关联尚不清楚。另一方面，3D基因组在脂肪肉瘤中的角色尚未被调查研究。

近日，美国西北大学Feinberg医学院岳峰教授团队在Cancer Research在线发表了题为Enhancer co-amplification and hijacking promote oncogene expression in liposarcoma 的研究论文。该研究通过整合19对来自同一脂肪肉瘤患者的癌症与癌旁组织的转录组数据（RNA-Seq），4对来自同一患者的癌症与癌旁的增强子分布（H3K27Ac ChIP-seq），染色质构象（Hi-C），基因组结构变异（WGS）等信息，揭示了在脂肪肉瘤中，增强子的共扩增与劫持事件上调MDM2，CDK4和HMGA2等癌基因的新机制。另外，通过结合Hi-C，Bionano， Nanopore和WGS数据，该研究解析了基因组复杂结构变异并重新构建了巨大染色体的局部基因组信息。总体而言，该研究创建了迄今为止最全面的脂肪肉瘤分子数据集图谱，为脂肪肉瘤的研究提供了资源，揭示了脂肪肉瘤中癌基因调控的新机制，并强调了“增强子劫持/共扩增”在人类疾病中的作用。

基因融合在各类癌症的发生过程中都起到关键性的作用。该研究从19例LPS病人样本的转录组数据总共发现了1,391个基因融合事件。进一步的分析发现一些基因经常（至少在4个病人样本中）与其他基因融合，包括CPM，HMGA2，FRS2等。接下来，该研究进一步分析了基因融合事件与基因表达的关系，发现有HMGA2基因融合的病人，HMGA2基因的表达比没有融合事件的病人该基因的表达要高，暗示了基因融合可能促进了HMGA2基因的表达。

众所周知，脂肪肉瘤具有广泛的拷贝数变异（CNVs）和结构变异 (SVs) 。为了更全面的了解病人样本中的基因组变异，该研究对病人的癌症及癌旁组织进行了全基因组测序（WGS）。在四个病人的癌症组织中，该研究总共发现了2,396个拷贝数变异区域及上千个结构变异。接下来，该研究进一步分析了拷贝数变异与基因表达的关系，发现拷贝数增加只与一小部分基因的上调有关。进一步分析这一小部分上调基因发现，这些基因与相关的增强子同时处于拷贝数增加区域。在各个病人样本中分析发现，当基因与相关增强子同时处于拷贝数增加区域时，基因表达表现出较明显的上调。说明基因与增强子的共扩增可能导致了癌基因的失控表达。基因与增强子的共扩增现象在此前的一些研究中也有所涉及【2, 3】，这种现象是如何导致了癌症发生仍有待进一步研究。

近期的一些研究表明“增强子劫持”可以导致癌基因的过表达【4-6】。“增强子劫持”是指一些基因可以通过基因组结构变异从而夺取其他基因的增强子来增强自身表达。下图中，该研究展示了一个增强子劫持的案例。在癌症组织中，1号染色体与12号染色体易位融合导致原来在1号染色体上的增强子与在12号染色体上的基因HMGA2发生很强的互作，进一步增强该癌基因的表达。通过使用课题组近期开发的算法（NeoLoopFinder）【7】，该研究总共发现了1,906个结构变异导致的新调控环（neo-loop）。这些新调控环两端区域中（neo-loop anchor）的相关基因的表达在癌症组织中显著高于癌旁组织中的表达。这一结果说明了这些基因的高表达可能是“增强子劫持”导致的。

最后，通过多组学数据整合，包括纳米孔测序，BioNano光学图谱技术，全基因组测序及Hi-C，该研究对脂肪肉瘤细胞系Lipo863B的基因组结构变异进行了深入全面的分析，报道了3,579个高可信度的结构变异。基于这些结构变异，该研究重构了一系列复杂基因组变异包括：1）对于基因组的共扩增区域进行了癌症基因组扩增子的重构，获得了迄今为止最长的癌症基因组扩增子重构序列；2）巨大染色体的局部基因组信息。巨大染色体包含了MDM2及CDK4癌基因的多个拷贝，其作用及完整基因组结构组成有待进一步调查研究。

综上所述，该研究结果揭示了新的脂肪肉瘤致病机制，为新的治疗方法的研发提供资源，以改善脂肪肉瘤的治疗结果。

原西北大学Feinberg医学院博士后刘婷婷和西北大学Feinberg医学院博士生王娟为本文的共同第一作者。西北大学Feinberg医学院岳峰教授和俄亥俄州立大学Raphael Pollock教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：

https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-22-1858/718407/Enhancer-co-amplification-and-hijacking-promote