Nat Metabol：重编程免疫细胞的代谢通路或能改善癌症疗法的疗效

实体瘤通常能为机体免疫系统中的T细胞提供一个具有挑战性的环境，近日，一篇发表在国际杂志Nature Metabolism上题为“A functional single-cell metabolic survey identifies Elovl1 as a target to enhance CD8⁺ T cell fitness in solid tumours”的研究报告中，来自鲁汶大学等机构的科学家们通过研究通过重编程T细胞的代谢揭示了增强免疫系统抵御癌症的非凡能力，相关研究有望帮助改善难治性恶性肿瘤患者的治疗结局。

在过去几十年里，诸如检查点抑制剂疗法等免疫疗法通过训练机体免疫系统来攻击癌症，彻底改变了癌症的治疗；然而，这些疗法通常在实体瘤治疗中效果不佳，在实体瘤中，敌对的肿瘤微环境（TME）阻碍了免疫细胞的活性，比如，在诸如胰腺癌等高死亡率的癌症中，肿瘤微环境能损伤被营养剥夺、酸性和氧气水平较低的免疫细胞的功能，从而导致T细胞功能耗竭。但如果重编程T细胞以便让其利用不同的营养物质呢？研究者Samantha Pretto博士说道，我们转向研究能控制T细胞功能的代谢通路，从而识别出能帮助其在挑战性环境中茁壮成长的机制，如果我们能重编程T细胞让其利用另一种食物来源的话，其或许就会在肿瘤中存活时间更长且能更有效地抵御癌症。

体内CRISPR筛选识别能调节肿瘤和转移器官中CD8⁺ T细胞适应性的代谢基因

利用多种研究方法，比如单细胞RNA测序、单细胞基因干扰筛选和基因敲除技术等，研究人员就锁定了Elovl1酶类活能作为重编程T细胞功能的靶点；通过阻断Elovl1的功能，T细胞就能利用脂肪的氧化作用（一种有效的能量来源），而不是葡萄糖的代谢，这在肿瘤饱和的环境中经常会受到损伤。

研究者指出，本文研究对原发性肿瘤和转移性位点中的多种代谢通路进行了遗传学分析，并揭示了哪种T细胞表型能通过每一种通路的扰动而实现；具体而言，靶向作用Elovl1不仅能增强T细胞的能量效率，而且还能让其保持更高的增值率和强大的抗肿瘤活性；经历这种代谢重编程的T细胞就能长时间存活并在抵御癌细胞方面保持活跃和有效。

在对这种方法潜力的一个令人信服的论证中，研究人员指出，阻断Elovl1与免疫检查点抑制剂疗法结合后就能显著改善黑色素瘤和胰腺癌实验模型中的T细胞反应，这些更强的抗肿瘤反应或能战胜癌症的防御并增加成功治疗的可能性。研究者Mazzone表示，通过将代谢方法转变为T细胞疗法，我们就能为癌症治疗开辟令人兴奋的新途径，尤其是针对疗法选择非常有限的患者。本文研究结果表明，改变T细胞的代谢不仅能帮助这些细胞更有效地对抗癌症，而且还能增强当前免疫疗法的整体疗效。

随着科学家们对更有效癌症疗法的不断深入探索，这项创新性研究标志着T细胞在克服实体瘤所带来的挑战上取得的重大进展。综上，本文研究结果表明，靶向作用Elovl1与抗PD-1或能联合协同促进有效的T细胞反应。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Pretto, S., Yu, Q., Bourdely, P. et al. A functional single-cell metabolic survey identifies Elovl1 as a target to enhance CD8+ T cell fitness in solid tumours. Nat Metab (2025). doi：10.1038/s42255-025-01233-w