Science：单次暴露保护21个月！疟疾疫苗的“化学驯化”策略，口服药物让肝期裂殖体“活着但无害”

疟疾仍是全球范围内主要的健康问题，对儿童和孕妇的健康构成不成比例的威胁。能够阻断疟原虫在肝阶段感染的整株寄生虫疟疾疫苗（如辐射减毒孢子体疫苗）可诱导强效免疫反应，但目前在实际应用中仍需复杂的生产过程以及多次静脉注射，极大限制了其在资源有限地区的推广。

2026年8月13日，澳大利亚墨尔本大学Justin A. Boddey团队在Science 在线发表题为Chemovaccination with a late-liver-stage antimalarial induces durable immunity against malaria的研究论文。

该研究提出了一种全新的“化学驯化”策略：不是杀死疟原虫，而是用药物让它“活着但无害”——保留完整的抗原库，同时杜绝血液阶段疾病的发生。

CALM：化学减毒的肝期裂殖体

研究团队利用强效的PMIX/X双抑制剂（WM382或临床药物MK-7602），在孢子体感染后口服给药。PMIX和PMX是疟原虫的天冬氨酸蛋白酶，负责裂殖体从肝细胞排出和感染红细胞的关键步骤。抑制剂处理后，肝期裂殖体正常发育但无法从肝细胞排出，也无法感染红细胞——形成“化学减毒的肝期裂殖体”（CALM）。

相当于“把疟原虫关在肝期的‘展示柜’里，让免疫系统慢慢认全它的全部抗原，但绝不放出笼子造成疾病”。

使用CALM进行疫苗接种（图源自Science ）

单次低剂量，21个月保护

在小鼠实验中，单次低剂量暴露于伯氏疟原虫孢子体（静脉注射或蚊子叮咬方式）后口服PMIX/X抑制剂，即可产生CALM。这些小鼠对致死性挑战表现出持久的无菌保护作用，持续时间长达21个月，包括反复挑战。无论初始孢子体接种量高低，均能实现有效保护——静脉注射或蚊虫叮咬后使用1000个孢子体即可获得强效保护。

双重免疫机制

免疫学分析显示，CALM激活了两条互补的免疫防线：

中和性抗CSP抗体：阻断孢子体感染肝细胞

CD8⁺ T细胞：包括能够识别多种抗原（SERA1、RPL6、GAP50、PHIST等）的长期肝内驻留记忆细胞

跨物种活性

为测试PMIX/X双抑制剂的跨物种活性，将WM382用于人肝异种移植小鼠模型，结果成功阻止了人类疟原虫P. falciparum从肝脏进入血液阶段。PMIX/X活性位点的保守性支持了其对所有疟原虫种类的潜在预防作用。

意义

需要客观指出的是：该研究目前主要在小鼠和人肝异种移植模型中验证，CALM策略在人体中的安全性和有效性仍需受控人类疟疾感染研究确认。此外，长效注射型PMIX/X抑制剂制剂的开发和给药方案的优化是临床转化的关键步骤。

尽管如此，这项研究为疟疾预防提供了极具变革潜力的新策略：它首次证明口服小分子药物可以将自然蚊媒暴露“转化”为疫苗接种事件，无需复杂的寄生虫生产和减毒流程。

对于每年数亿疟疾感染和数十万死亡——尤其是非洲儿童和孕妇——这一“化学驯化”策略代表了一种可规模化、易推广的疟疾防控新范式。正如研究者所言，CALM疫苗值得进行临床评估，包括通过自然蚊媒暴露进行研究，前提是长效注射型PMIX/X抑制剂制剂能够实现。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea7605