灵感源于水螅，新研究揭开衰老和器官再生「秘密」，有望加速再生医学和年龄相关疾病进展
来源：生辉 2023-07-10 11:11
与衰老在人类细胞中的发现不同，衰老状态在 Hydractinia symbiolongicarpus 这类动物体内更有益处，即具有衰老再生的作用。
水螅是一种类似水母的微小海洋生物。其身体就像一根管子，一端长着口器和一些触须，这是它们的头部；另一端长着具有吸附功能的器官，这是它们的脚。
这类生物的历史可以追溯到 5 亿年前，它们主要由干细胞构成，具有很强的再生能力，能够不断分裂产生新细胞，同时取代衰老细胞。持续不断产生的新细胞可以让水螅保持活力和再生能力，因此，理论上讲，水螅能够进行无休止的再生循环。
近日，爱尔兰高威大学和美国国立卫生研究院的研究团队通过对水螅再生能力的分析发现了再生愈合和衰老的新见解。在研究中，科研团队研究了共生长水螅（Hydractinia symbiolongicarpus）如何仅从嘴巴再生出完整的新身体，并对该生物的 RNA 进行了测序。
当水螅开始再生出新身体时，研究人员检测到与衰老过程相关的分子特征。这些研究结果表明水螅的愈合和衰老的基本生物过程是相互交织的，理解促进细胞重编程的衰老环境有潜力提供一种增强再生能力的方法。相关研究已于近日发表在 Cell Reports 上。
本研究由爱尔兰高威大学（University of Galway）和美国国立卫生研究院旗下国家人类基因组研究所（NHGRI）共同完成，Uri Frank 为本文的通讯作者。他是爱尔兰高威大学生物化学教授、染色体生物学中心和再生医学研究所的首席研究员。Uri Frank 的研究兴趣是发育生物学、干细胞和再生领域，他实验室的重点研究方向是使用包括水母、珊瑚、海葵、水螅在内的刺胞动物模型研究和解决这些领域的基本问题。当前正在研究的项目包括神经发生、基础干细胞生物学、细胞特异性基因组稳定性、全身再生和细胞可塑性等。
生物体的再生能力各不相同，不过很大程度上与其结构复杂性、高稳定性呈负相关。再生需要一定水平的生长可塑性，然而当全身再生的可塑性（可塑性可促进再生能力）较高时，可能会损伤复杂结构的完整性和稳定性并增加发生恶性肿瘤的风险。也因此，较高的可塑性与结构复杂且稳定难以同时出现在同一生物体中。
人体具有一定的再生能力，比方说骨折之后可以愈合，受损的肝脏组织可以实现再生。蝾螈和斑马鱼具有更强的再生能力，这些动物能够重新生长出四肢和多种器官。构造更为简单的生物体通常再生能力更强，比如水螅可以通过部分残留的组织碎片长出全新的身体。因此，揭开生物体内衰老和愈合等基本生物过程的进化起源对于理解人类健康和疾病至关重要。
根据 NHGRI 的高级科学家以及本研究作者 Andy Baxevanis 的介绍，现阶段大多数衰老的研究都与慢性炎症、癌症和与年龄相关的疾病相关。通常，在人体内，衰老细胞会呈现出衰老状态，这些细胞会引起慢性炎症并诱导附近细胞衰老。“其他物种的衰老状态在机体中会发挥怎样的作用？我们决定从 Hydractinia symbiolongicarpus 这类生物体出发，进一步扩大对于衰老和愈合的理解和认知。”
此前，研究人员发现，水螅有一组用于再生的干细胞，这些干细胞可以转化为其他类型的细胞，并分化成新的组织。而人体内，干细胞主要在发育过程中发挥作用，水螅这类生物体内则几乎一生都在使用干细胞，水螅属生物将干细胞储存在身体的下躯干中。
在研究中，水螅可在截肢后 3 天内重新生长出头部，当研究人员移除口腔时，口腔重新长出一个新的身体。“在受伤时，这类具有较高再生能力的生物体成体细胞可以恢复到干细胞状态，从而实现组织甚至全身再生。不过这个过程尚不清楚，我们推测水螅必须产生新的干细胞，并探索指导这一过程的分子信号。”
研究人员认为，截肢后，一个未知的机制诱导分化体细胞重编程为 Piwi1+ i 细胞，然后驱动全身再生。
▲图 | 水螅的再生驱动干细胞储存在动物身体的下躯干中（来源：NHGRI）
接下来，研究人员从截肢的下口提取了RNA进行测序，扫描了水螅的基因组，并寻找类似于人类衰老相关基因的序列。研究人员发现，在确定的三个基因中，一个基因在生物体被切割部位附近的细胞中“开启”。当他们将这个基因删除时，生物体生成衰老细胞的能力被阻断。没有生成衰老细胞的情况下，这种生物体无法发育出新的干细胞，也无法实现组织和全身再生。
这是因为，机体损伤后短暂存在的衰老细胞会发出信号，这些信号是诱导断裂或者损伤部位体细胞重编程成干细胞的必要和充分条件。
这些试验数据也证明了，与衰老在人类细胞中的发现不同，衰老状态在 Hydractinia symbiolongicarpus 这类动物体内更有益处，即具有衰老再生的作用。
后续，研究人员继续追踪衰老细胞，探究水螅如何规避衰老带来的有害影响。研究人员发现，这些生物体会将衰老细胞从嘴里吐出来，水螅中衰老相关基因的作用揭示了衰老过程的进化。
推动再生医学、年龄相关疾病研究
根据新闻稿中的描述，人类最近一次与水螅及其近亲水母和珊瑚类物种拥有共同祖先是在 6 亿多年前，且这类动物基本不会衰老。虽然这些研究短期内无法帮助人类轻易摆脱衰老细胞，但是水螅可以为早期动物祖先的生物进化提供重要的见解。研究人员进一步推测，再生也可能是第一批生物体衰老的原始功能。
论文也指出，通过研究水螅等刺胞动物的再生，科研团队发现了衰老信号可以在再生环境中促进体细胞重编程。这项研究与其他动物再生研究的数据综合表明，衰老是后生动物的一种古老机制，负责向周围组织传递应激信号，从而诱发再生反应。
而在多种哺乳动物中，衰老的其他后果包括衰老细胞的长期保留和积累、衰老、慢性炎症和癌症，这可能是长期进化过程中出现的副作用，也可能是细胞稳定性和形态和结构复杂性增加之后造成的结果。
（来源：国家人类基因组研究所）
“整体来看，我们认为，对衰老信号做出反应的能力是现代后生动物再生能力差异的一个重要因素。”
不过，Andy Baxevanis 也坦言，还有很多工作需要继续进行，我们需要了解衰老细胞如何触发再生能力，这一机制在哪些动物体内同样适用，以及这一机制的普遍性如何等。
Andy Baxevanis 指出，最新的研究初步揭开了一些再生和衰老之间的秘密。未来，随着研究的持续深入，这些秘密有潜力推动再生医学领域和与年龄相关疾病的研究，也为提高多种哺乳动物再生能力的治疗方式铺平了道路。
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