Nature：补充丝氨酸有望缓解糖尿病相关周围神经病变

约有一半的1型或2型糖尿病患者会出现周围神经病变（peripheral neuropathy）---无力、麻木和疼痛，主要在手和脚。当血液中循环的高浓度糖分损害周围神经时，就会出现这种情况。如今，在一项新的研究中，来自美国索尔克研究所的研究人员通过对小鼠的研究，发现了导致糖尿病相关周围神经病变的另一个因素：氨基酸代谢的改变。相关研究结果于2023年1月25日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy”。

这些作者发现，两种相关氨基酸---丝氨酸和甘氨酸---水平较低的糖尿病小鼠患周围神经病变的风险更高。更重要的是，他们能够通过在饮食中补充丝氨酸来减轻糖尿病小鼠的周围神经病变症状。

这项新的研究增加了越来越多的证据，表明一些经常被低估的“非必需”氨基酸在神经系统中发挥重要作用。这些发现可能提供了一种识别周围神经病变高风险人群的新方法，以及一种潜在的治疗方案。

论文通讯作者、索尔克研究所分子与细胞生物学实验室的Christian Metallo教授说，“我们很惊讶，调高和调低一种非必需氨基酸对代谢和糖尿病并发症有如此深刻的影响。这只是表明，我们所认为的教条会在不同的情况下发生变化，比如在疾病条件下。”论文第一作者为Metallo实验室博士后研究员Michal Handzlik。

氨基酸是构成蛋白和称为鞘磷脂的特殊脂肪分子的组成部分，鞘磷脂在神经系统中含量丰富。氨基酸丝氨酸的低水平迫使身体在鞘磷脂中加入一种不同的氨基酸，从而改变其结构。这些不典型的鞘磷脂随后积累，这可能会导致周围神经损伤。虽然这些作者在糖尿病小鼠身上观察到了这种积累，但同样的氨基酸转换和鞘磷脂变化发生在一种以周围感觉神经病变为标志的罕见人类遗传病中，表明这一现象在许多物种中是一致的。

为了确定长期的慢性丝氨酸缺乏是否会驱动周围神经病变，Metallo团队给小鼠喂食了对照饮食或无丝氨酸饮食，并结合低脂肪或高脂肪饮食，时间长达12个月。他们惊讶地发现，低丝氨酸与高脂肪饮食相结合加速了小鼠周围神经病变的发生。相反，给糖尿病小鼠补充丝氨酸可减缓周围神经病变的进展，而且这些小鼠的情况更好。

这些作者还测试了化合物多球壳菌素（myriocin），它能抑制在组装鞘磷脂时将丝氨酸换成另一种氨基酸的酶。多球壳菌素治疗减少了喂食高脂肪、无丝氨酸饮食的小鼠的周围神经病变症状。这些发现强调了氨基酸代谢和鞘磷脂产生在维持健康的周围神经系统中的重要性。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05637-6。

丝氨酸缺乏也与多种神经退行性疾病有关。例如，Metallo和合作者以前在黄斑毛细血管扩张症2型（macular telangiectasia type 2）患者中发现了丝氨酸和鞘磷脂代谢改变之间的联系，其中黄斑毛细血管扩张症2型是一种导致视力丧失的疾病。在小鼠中，丝氨酸减少导致非典型视网膜鞘磷脂的水平增加和视力下降。丝氨酸目前正在接受临床试验，以检验它在治疗黄斑毛细血管扩张症和阿尔茨海默病方面的安全性和有效性。

周围神经病变通常通过改变饮食来降低血糖水平，以及止痛药、物理治疗和移动辅助工具（如手杖和轮椅）来管理。天然富含丝氨酸的食物包括大豆、坚果、鸡蛋、鹰嘴豆、扁豆、肉类和鱼类，丝氨酸补充剂价格低廉，可在柜台购买。

然而，这些作者说，建议糖尿病患者服用丝氨酸补充剂来预防神经病变还为时过早。Metallo说，“你可能需要服用大量的丝氨酸才能发挥作用，而且并不是每个人都需要额外的丝氨酸。我们需要更多的时间来了解人类的丝氨酸生理学，并探索补充丝氨酸的潜在缺点。”

为此，Metallo和Handzlik如今正在开发一种丝氨酸耐受性测试，类似于用于诊断糖尿病的葡萄糖耐受性测试。

Handzlik说，“我们希望确定那些周围神经病变风险最高的人，这样我们就可以只治疗那些可能受益最大的人。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Michal K. Handzlik et al. Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05637-6.