清华大学开发冷冻电镜密度图分辨率估计的人工智能算法

冷冻电镜已成为解析生物大分子结构的最主要技术之一。在冷冻电镜密度图的质量评估中，一个关键的指标是分辨率，即可以通过一致性测试的最精细结构细节的大小。由于样品异质性和辐射损伤等因素的影响，冷冻电镜密度图在不同区域的分辨率是可以不同的；因此，研究者因此引入了局部分辨率的概念。快速、准确、有效地评估冷冻电镜密度图的局部分辨率可以为三维重构和下游结构分析提供指导。目前可用的局部分辨率估计方法存在一些限制，比如需要人工进行参数调整、耗时较长，以及在某些情况下需要以半折密度图（half map）作为输入，无法对单个密度图估计局部分辨率等。

清华大学生命科学学院/结构生物学高精尖创新中心/清华-北大生命科学联合中心张强锋副教授课题组在《分子生物学》（Journal of Molecular Biology）杂志在线发表题为“CryoRes：通过深度学习对冷冻电镜密度图进行局部分辨率估计”（CryoRes: Local Resolution Estimation of Cryo-EM Density Maps by Deep Learning）的研究论文。在该研究中，他们开发了一个基于深度学习框架的人工智能算法CryoRes，可以直接从单个冷冻电镜密度图中估计出局部分辨率。

CryoRes建立在残差3D U-Net的架构之上，可以在端到端的预测框架下执行精确的局部分辨率估计。通过在1,174个实验获得的冷冻电镜密度图数据上进行监督式训练，CryoRes学习到了密度图体像素特征与分辨率之间的关系，从而实现了无需额外输入直接进行局部分辨率的估计。相对于目前广为使用的基于FSC的方法blocres，CryoRes局部分辨率估计的平均均方根误差为2.26Å，显著优于当前最先进的分辨率估计方法。此外，CryoRes还能够为每个密度图生成大分子表面，其精度比ResMap估计的大分子表面的准确率高12.12%。此外，相较于其他方法，CryoRes克服了一些限制，例如需要输入half map或大分子表面的信息，实现了全自动、无参数、超快速的局部分辨率估计。另外，CryoRes也适用于冷冻电子断层图数据的局部分辨率估计。CryoRes可在https://cryores.zhanglab.net上免费使用。

图：CryoRes框架

清华大学生命科学学院张强锋副教授和清华大学生命科学学院博士后徐魁为本文通讯作者，清华大学生命科学学院2021级博士生代沐芷为该论文第一作者，2018级博士生董卓尔为该工作做出了重要贡献。另外，清华大学生命科学学院闫创业副教授和2021级博士生孔方也为该工作提供了宝贵的意见和帮助。本工作得到国家自然科学基金、中国博士后科学基金、清华-北京生命科学中心博士后基金、北京市结构生物学高精尖创新中心、清华-北大生命科学联合中心、上海期智研究院的支持。