Nat Metabol：科学家识别出机体肥胖和胰岛素耐受性发生的潜在原因并开发出行之有效的疗法

2021年9月26日 讯 /生物谷BIOON/ --内脏脂肪组织（VAT，Visceral adipose tissue）包裹着肠系膜淋巴管和淋巴结，其能通过肠道组织和肠系膜来运输淋巴液，目前研究人员并不清楚肠系膜淋巴管是否有助于脂肪组织炎症、代谢和胰岛素耐受性的发生。近日，一篇发表在国际杂志Nature Metabolism上题为“Mesenteric lymphatic dysfunction promotes insulin resistance and represents a potential treatment target in obesity”的研究报告中，来自Monash制药科学研究所等机构的科学家们通过研究首次发现，肠系膜（肠道）淋巴管功能异常或许是导致肥胖和胰岛素抵抗的潜在原因，同时也是开发新型疗法的潜在靶点。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00457-w

这篇开创性研究中，研究人员识别出了一种损伤性循环，即高脂肪饮食会促进肠系膜淋巴管出现功能障碍，这反过来有会导致腹部脂肪的堆积。值得注意的是，研究人员还提出证据表明，通过抑制与淋巴管功能异常相关的通路来干预这一循环或许能作为新型疗法来治疗肥胖及其相关的代谢性疾病。利用靶向作用淋巴管的COX-2抑制剂来治疗肠系膜淋巴系统或许能使得淋巴管结构正常化，并阻断患者机体体重的增加，逆转与2型糖尿病相关的机体葡萄糖不耐受和高胰岛素血症。

通过对临床前模型进行研究后，研究者发现，高脂肪饮食或能刺激新型肠系膜淋巴管的形成，其会以高度无序的方式生长；这些迂回的分支血管倾向于将富含肠道脂质代谢产物和促炎性介质的淋巴液渗入到腹部的内脏脂肪组织中，从而引发机体对胰岛素产生抵抗。研究者Trevaskis教授指出，这篇研究报告中，我们首次发现了一种生物学原因，即腹部周围的脂肪堆积为何与诸如2型糖尿病等代谢性疾病的高发生率相关，而并非是机体其它区域中脂肪的堆积。

研究结果表明，高脂肪饮食会导致肠系膜淋巴管功能异常，从而促进腹部周围更多脂肪的堆积以及胰岛素抵抗的产生。而使用临床样本的体外试验结果表明，这些观察性的结果或许能够延伸到人类机体的研究中。本文研究成功的核心在于研究人员使用了PureTech公司的GlyphTM原药技术平台，该平台专门用于使得小分子药物在口服后直接被运输到肠系膜淋巴系统中发挥作用。GlyphTM原药技术最初是由MIPS团队所开发的，并于2017年授权给了PureTech公司，而Mips与PureTech公司的研究人员多年来一直在合作旨在进一步探索开发该平台。

高脂饮食对肠绒毛、乳糜管、 VAT中脂肪细胞和FALC的影响。

图片来源：Enyuan Cao, et al. Nat Metab 3, 1175–1188 (2021). doi：10.1038/s42255-021-00457-w

当前研究中，淋巴靶向技术的使用是干预肠系膜功能障碍所导致的腹部脂肪积累周期的关键，因为其能将COX-2抑制剂直接运输到肠系膜淋巴管所需要它的地方。研究者Chris Porter教授说道，通过使用GlyphTM技术平台，我们进行的临床前研究证据表明，通过靶向性抑制与肠系膜淋巴管功能异常的通路来干预这一通路或许能提供治疗肥胖和相关代谢性疾病的新型疗法。

本文研究的显著特点在于，当COX-2抑制剂通过Glyph平台技术被直接运输到肠系膜淋巴管时，就会重新安排肥胖小鼠机体中的混乱淋巴结构，而且这种重排也会伴随着机体体重增加和胰岛素抵抗水平的大幅下降。后期研究人员期待能进行更为深入的合作来推进这一平台的新的潜在应用。综上，靶向作用肥胖相关的肠系膜淋巴管功能异常或许能作为治疗代谢性疾病的潜在新型疗法选择。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Enyuan Cao, Matthew J. Watt, Cameron J. Nowell,et al.  Mesenteric lymphatic dysfunction promotes insulin resistance and represents a potential treatment target in obesity. Nat Metab 3, 1175–1188 (2021). doi：10.1038/s42255-021-00457-w