Cell子刊：干扰素功能类似物通过节肢动物中的整合素激活抗病毒 Jak/Stat 信号

果蝇Vago是一种小型抗病毒肽。其在库蚊中的同源基因是一种干扰素样细胞因子，通过激活Jak/Stat信号抑制病毒复制。然而，这种激活与Domeless无关，Domeless是脊椎动物I型细胞因子受体的唯一同源物。Vago如何激活Jak/Stat通路尚不清楚。在此，作者报告此过程依赖于库鲁马虾中的整合素。虾迷走神经样(MjVago-L)通过激活Jak/Stat通路和诱导Stat调节的Ficolin发挥抗病毒作用。

该结论证实MjVago-L与integrin b3之间存在相互作用。MjVago-L中的Asp残基被发现对MjVago-L的相互作用和抗病毒作用至关重要。此外，Fak是整合素信号的关键适配器，介导mjvago - l诱导的Jak/Stat激活。因此，本研究揭示了整合素作为MjVago-L受体介导Jak/Stat激活。MjVago-L/integrin/Fak/Jak/Stat/Ficolin轴的建立为无脊椎动物抗病毒细胞因子信号转导提供了新的思路。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109761

后生动物进化出有效的先天抗病毒免疫来对抗病毒感染。脊椎动物的一个核心先天抗病毒策略是在模式识别受体 (PRR) 识别病毒后诱导 I 型干扰素 (IFN)。例如，病毒衍生的双链RNA (dsRNA)可以被胞浆RNA解螺旋酶维甲酸诱导基因I (RIG-I)和黑色素瘤分化因子5 (MDA5)检测到。这些传感器与线粒体抗病毒信号(MAVS)蛋白/病毒诱导信号适配器(VISA)相互作用。

这种相互作用导致肿瘤坏死因子(TNF)-受体相关因子(TRAFs) 3和6的激活，随后是IFN调节因子(IRFs) 3和7和核因子kappa B (NF-kB)的核定位。IRFs和NF-kB结合到IFN基因的启动子区域诱导转录。分泌的ifn通过其跨膜异二聚体受体结合并发出信号，从而启动Janus激酶1/酪氨酸激酶2信号转导和转录激活因子1/2 (JAK1/TYK2-STAT1/2)信号转导。这些事件最终激活了数百个干扰素刺激基因的第二个转录反应，这对建立一个强大的抗病毒状态是必要的。

人们普遍认为，无脊椎动物缺乏干扰素介导的抗病毒免疫，因为在无脊椎动物的现有基因组中，缺乏与哺乳动物干扰素和干扰素受体同源的细胞因子和受体。RNAi已被证明是无脊椎动物的一种关键抗病毒策略。然而，抗病毒细胞因子样分子Vago的研究为节肢动物中存在类似ifn系统的抗病毒机制提供了证据。果蝇Vago的特征是一个von Willebrand因子C域(SVWC)，它包含了典型von Willebrand因子C域(VWC)中10个保守的Cys残基中的8个。Vago是由果蝇C病毒诱导表达的。

这种诱导依赖于DExD/H-box解旋酶家族的Dicer-2，以及哺乳动物RIG-I。对蚊子研究表明，西尼罗病毒对Vago库蚊的dicer -2依赖诱导是通过Traf和NF-kB同源基因Rel2作用的。此外，白斑综合征病毒(WSSV)诱导的虾迷走肌样蛋白的表达依赖于Irf和NF-kB因子背侧(Dorsal)。一旦蚊子Vago被合成和分泌，它就会刺激邻近细胞的Jak/Stat通路，诱导Stat依赖的病毒诱导基因的表达。因此，无论是转录调控方式还是抗病毒细胞因子活性，都支持Vago在功能上与哺乳动物IFN相似的观点。

然而，Vago如何激活Jak/Stat通路目前尚不清楚。在果蝇中，唯一的Jak/Stat通路受体Domeless已经被鉴定出来。双链RNA (dsRNA)敲低库蚊Domeless同源基因表达时，Vago对Statdependent基因的诱导不受影响，提示Vago对Jak/Stat信号的激活不通过Domeless起作用。此外，在无脊椎动物中没有IFN受体同源物表达。因此，可能有另一种受体介导迷走神经诱导的Jak/Stat激活。

此前，作者报道了由WSSV诱导的kuruma对虾(Marsupenaeus japonicus)的vago样蛋白(原名MjVago5，现更名为MjVago-L)。在目前的研究中，作者提供的证据表明整合素对MjVago-L的抗病毒作用是必要的。和蚊子Vago一样，MjVago-L通过激活Jak/Stat通路并诱导Stat依赖的抗病毒效应器的表达来发挥抗病毒作用。MjVago-L直接与整合素b亚基结合，蛋白-蛋白相互作用对MjVago-L诱导的Jak/Stat激活至关重要。因此，本研究提出了一种非典型的无脊椎动物抗病毒Jak/Stat信号激活机制。MjVago-L/整合素/Jak/Stat轴的建立为细胞因子介导的抗病毒免疫研究提供了新的思路。

干扰素功能类似物通过节肢动物中的整合素激活抗病毒 Jak/Stat 信号

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109761

综上所述，作者发现MjVago-L诱导整合素/ fak介导的Jak/Stat激活和Stat依赖的抗病毒效应蛋白在库鲁马虾体内的表达。这些发现为Vago和Vago- l蛋白是ifn功能类似物的假说提供了证据。此外，本研究报道整合素是虾MjVago-L的受体，介导非规范Jak/Stat激活。MjVago-L/整合素/Fak/Jak/Stat轴的建立为了解无脊椎动物的先天抗病毒信号提供了线索。

值得注意的是，虽然结果显示，内源性MjVago-L表达的下调显著抑制了wssv诱导的Stat激活，但本研究主要集中在使用外源性MjVago-L来触发抗病毒状态。为了充分证明 WSSV 感染期间 MjVago-L/integrin/Fak/Jak/Stat 信号轴的自然激活，病毒感染后天然 MjVago-L 与整合素之间的自然相互作用是未来最重要的确认。此外，本研究还提供了MjVago-L和MjFicolin等候选药物，以开发有效防治WSSV这一威胁对虾产业的最严重病原体。在这些蛋白制剂应用于虾养殖之前，还需要开发一种有效的输送方法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jie Gao et al. Interferon functional analog activates antiviral Jak/Stat signaling through integrin in an arthropod. Cell Rep 2021 Sep 28;36(13):109761. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109761.