Nature：从结构上揭示 TRPV3 离子通道如何形成五聚体结构

在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院的研究人员发现一类重要的离子通道蛋白的一个成员可以瞬时重新排列成一个更大的结构，其特性会发生显著变化。这一发现是细胞生物学领域的重大进展，很可能解开了有关某些离子通道蛋白异常特征的一个长期谜团，并对开发针对这些蛋白的药物和药物递送产生了影响。相关研究结果发表在2023年9月7日的Nature期刊上，论文标题为“A pentameric TRPV3 channel with a dilated pore”。

离子通道在高等生物的细胞膜中无处不在。它们将称为离子的带电小分子导入或导出细胞，以调节细胞活动。从感觉、认知到心跳，大多数生物功能都离不开它们。虽然约有 15% 的药物是通过靶向离子通道发挥作用的，但如果科学家们对离子通道复杂结构的动态变化有更多了解，就能更有效地靶向它们。

在这项新的研究中，这些作者考察了一种名为 TRPV3 的离子通道的结构动态变化。他们发现了一种不常见但却令人震惊的结构重排，TRPV3 通常是由四个相同的蛋白亚基组成的 “四聚体”，而在这种重排中，TRPV3 变成了由五个蛋白亚基组成的“五聚体”。他们发现了强有力的证据，表明这种结构重排是迄今为止无法解释的称为孔扩张（pore dilation）的离子通道现象的基础。

论文通讯作者、威尔康乃尔医学院麻醉生理学与生物物理学教授 Simon Scheuring 博士说，“这些发现为研究离子通道蛋白的工作原理开辟了一条广阔的新途径。”论文第一作者为Scheuring 实验室博士后助理研究员 Shifra Lansky 博士。

TRPV3是一种离子通道蛋白，参与感知温暖温度、皮肤健康、瘙痒、毛发生长和全身其他功能。它属于TRP离子通道大家族，在高等生物体内发挥着多种生物学作用。Scheuring 和 Lansky 博士及其同事们最初利用一种名为高速原子力显微镜的先进工具，着手绘制 TRPV3 的结构动态图谱，即它在打开和关闭它的通道时结构是如何变化的。

令人惊讶的是，这些作者很快发现，通常为四聚体的 TRPV3 偶尔也会组装成五聚体，而且这种不常见的状态只能存在三分钟左右。

这些作者认识到，TRPV3 结构的这种大幅扩大可能是离子通道孔扩张现象的原因，1999 年，在另一种离子通道中首次报告了这种怪现象，2005 年，在TRPV3 中也报告了这种怪现象。孔扩张是一种不寻常的短暂状态，在这种状态下，离子通道会异常开放，接纳比平时大得多的离子，并对正常的激活剂和失活剂变得不敏感。孔扩张是否具有进化的生物功能尚不清楚，但它可以由长时间的离子通道激活触发，但是他们猜测它是一种防止过度暴露于刺激的保护机制。

Scheuring 博士说，“例如，如果你咬了一口强烈的辣椒，你的嘴巴会在几分钟内失去知觉并感到疼痛，在此期间你不会想再咬一口。也许这种敏感性的保护性变化就是离子通道孔扩张的作用。”

孔扩张也令药物开发者感兴趣---在某些情况下，抑制孔扩张可能具有治疗作用，而激活孔扩张则可能提供一种方法，让大分子水溶性药物分子进入细胞，否则这些药物分子将无法渗透到细胞中。

随后，这些作者利用电子显微镜获得了五聚体TRPV3 的高分辨率三维结构。他们发现，TRPV3 五聚体的孔确实比TRPV3四聚体的孔大得多，而且它的离子传导性和分子运输能力也相应增强。这些特征与孔扩张现象有关。他们还发现，一种已知能使孔扩张的化合物更有可能破坏 TRPV3 四聚体的稳定性，使它变成五聚体的可能性增加约一倍。因此，他们得出结论，孔扩张与通常为四聚体的TRPV3离子通道的这种瞬时五聚体状态有关。

TRP离子通道结构。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06470-1。

孔扩张似乎是离子通道的一种相当常见的特性，据报道，至少有来自两个不同家族的七种离子通道具有这种功能，因此，这一发现有望引发在这一领域的更多研究，目的是了解孔扩张究竟是如何发生的，以及如何控制它，或许能够用于治疗疾病。

Lansky博士说，“有些遗传疾病与TRPV离子通道的突变有关，我们猜测其中的一些突变是通过增加五聚体的形成而致病的。如果我们能证明这一点，那将是朝着治愈这些疾病迈出的一大步。”

Scheuring 博士还指出，TRPV3 亚基在细胞膜上扩散，将四聚体变成五聚体，然后再变回四聚体的过程，代表了蛋白如何重塑其结构以调节其功能的一种以前未被发现的机制。他说，“这是一种全新的考虑蛋白构象变化的方式。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Shifra Lansky et al. A pentameric TRPV3 channel with a dilated pore. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06470-1.

Study Finds How Some Ion Channels Form Structures Permitting Drug Delivery
https://news.weill.cornell.edu/news/2023/08/study-finds-how-some-ion-channels-form-structures-permitting-drug-delivery