AACR速报：DNA癌症新抗原疫苗，增强晚期肝癌免疫治疗效果

2024年4月5日，备受瞩目的第115届美国癌症研究协会（AACR 2024）年会在美国圣地亚哥开幕，作为癌症研究界的焦点，科学家、临床医生及世界各地的癌症研究人员在这里分享癌症研究和治疗的最新进展。

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌形式，也是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管近年来晚期肝细胞癌的治疗取得了进展，但其5年生存率仍然低于10%。晚期肝细胞癌是一种相对免疫耐受的肿瘤类型，通常表现为低T细胞浸润和中等肿瘤突变负荷。靶向PD-1的免疫检查点抑制剂（ICI）作为单一疗法的应答率约为12%-18%。

肿瘤基因组中的突变导致肿瘤表达异常蛋白质，这些蛋白通常不存在于正常细胞汇总，也就是所谓的肿瘤新抗原。二代测序技术的进步促进了针对单个癌症患者的个性化免疫治疗的发展。对肿瘤新抗原具有先天免疫的患者通常对免疫检查点抑制剂反应强烈，这为将免疫检查点抑制剂与诱导新抗原特异性免疫的疗法相结合提供了初步依据。

2024年4月7日，Geneos Therapeutics和约翰-霍普金斯大学的研究人员在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Personalized neoantigen vaccine and pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma: a phase 1/2 trial 的研究论文。

这项个性化治疗性癌症疫苗GNOS-PV02（由质粒编码至多40个肿瘤新抗原）与派姆单抗（抗PD-1单抗）联合治疗晚期肝细胞癌的1/2期临床试验结果显示，在36名既往接受过多酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）治疗的晚期肝细胞癌患者中，客观缓解率为30.6%（11/36例），包括3名患者完全缓解和8名患者部分缓解。

30.6%的客观缓解率是单独使用派姆单抗治疗（16.9%）的近2倍，证明了个性化癌症疫苗可以增强晚期肝细胞癌患者对抗PD-1疗法的临床反应。

在临床前研究中，针对突变相关新抗原的治疗性癌症疫苗诱导了肿瘤特异性T细胞反应，并抑制了肿瘤生长。

个性化治疗性癌症疫苗（PTCV）的初步临床试验也已经证明了在癌症患者中诱导新抗原特异性免疫反应。

最近，Moderna公司的癌症疫苗mRNA-4157与派姆单抗（抗PD-1单抗）联合治疗晚期黑色素瘤的2b期临床试验数据显示，与单独使用派姆单抗治疗相比，联合治疗显著改善了患者的无复发生存期（RFS），患者的复发或死亡风险降低了49%，远端转移或死亡风险降低了62%。

然而，对于免疫治疗反应较差的肿瘤类型，例如肝细胞癌，疫苗诱导的T细胞是否能够进入已存在的肿瘤内并与抗PD-1疗法联合诱导肿瘤清除，尚未得到证实。

在这项研究中，研究团队对36名既往接受过多酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）治疗的晚期肝细胞癌患者进行了一项单臂、开放标签、多中心的1/2期临床试验，研究个性化治疗性癌症疫苗GNOS-PV02联合派姆单抗（抗PD-1单抗）的治疗效果。该临床试验的主要终点是安全性和免疫原性，次要终点是治疗效果和可行性。

该个性化治疗性癌症疫苗GNOS-PV02由一个DNA质粒组成，该质粒编码多达40个肿瘤新抗原，这些新抗原是通过对每个患者的肿瘤样本进行DNA和RNA测序以及生殖细胞DNA测序确定的。GNOS-PV02与另一个编码细胞因子白细胞介素-12的质粒（pIL-12）共同配制，其作为疫苗佐剂，通过皮内注射并通过体内电穿孔设备促进给药。皮内注射pIL12仅导致注射部位局部和短暂的IL-12产生，并促进对表达抗原的局部诱导细胞反应。

最常见的治疗相关不良事件是注射部位反应，在36例患者中观察到15例（41.6%）。未观察到剂量限制性毒性或治疗相关≥3级不良事件，客观缓解率为30.6%（11/36例），其中8.3%（3/36例）的患者达到完全缓解。

临床反应与疫苗中编码的新抗原数量相关，接受编码更多新抗原数量的疫苗的患者治疗效果更好。进一步检测显示，22例可评估患者中有19例（86.4%）产生了新抗原特异性T细胞反应。多参数细胞分析显示，疫苗特异性CD4+和CD8+效应T细胞具有活性、增殖和杀伤活性。T细胞受体β链（TCRβ）测序结果显示疫苗富集的T细胞克隆扩增和肿瘤浸润。单细胞分析显示治疗后细胞毒性T细胞表型的T细胞克隆扩增。疫苗接种后肿瘤中扩增的T细胞克隆的TCR互补决定区克隆证实了对疫苗编码的新抗原的反应性。

这些临床试验结果支持个性化治疗性癌症疫苗基于诱导抗肿瘤T细胞的作用机制，表明个性化治疗性癌症疫苗联合派姆单抗（抗PD-1单抗）对晚期肝细胞癌具有临床活性。