《细胞·代谢》：肝脏自带“不上脑的解酒药”！科学家发现肝脏可分泌FGF21，作用于大脑去甲肾上腺素能神经元，加速酒精中毒症状恢复

即使心里有数，知道喝酒对心血管、肝脏啥的都不好，很多人还是无法舍弃对于酒精的热爱与执念。

酒桌上，醉酒现场简直是游戏《人类一败涂地》照进现实，比如平地摔、大街上跨栏、金鱼记忆、说话啊吧啊吧之类的，而更严重的酒精中毒症状则需要及时接受特殊处理。因此，不管是为了防止酒后误事或出糗，还是为了健康着想，如何能够方便快捷地快速醒酒、解除酒精中毒，成为一个迫切需要解答的难题。

近日，一篇发表在《细胞·代谢》期刊上的文章发现，肝脏不仅承担着酒精代谢的重任，还会为大脑送去“醒酒药”。

德克萨斯大学的David J. Mangelsdorf和Steven A. Kliewer及其同事们发现，饮酒时，肝脏分泌的一种称为FGF21的激素具有解酒效果，注射FGF21治疗可以使小鼠醒酒时间缩短大约50%。FGF21并不能加速乙醇降解，而是作用于大脑中的去甲肾上腺素能神经元，从而加速翻正反射丧失、平衡性下调等酒精中毒症状的恢复[1]。

文章于近日发表在《细胞·代谢》期刊上。

论文首页截图

FGF21是一种天然激素，由肝脏在饥饿、蛋白质缺乏、乙醇摄入等代谢紊乱情况下分泌。其中，对于人类来说，乙醇摄入能够最有效地诱导肝脏分泌FGF21[2]。

已有研究表明，FGF21以一种未知方式穿过血脑屏障并作用于中枢神经元表达的受体KLB，从而抑制小鼠对乙醇的偏好并诱导饮水（防止脱水）[3,4]，意味着FGF21可能是身体抵御饮酒危害的重要防线。

在这项研究中，David J. Mangelsdorf等人试图深入探索FGF21在解酒中的作用。

首先，他们用乙醇口服灌胃野生型小鼠和FGF21表达缺失的小鼠（Fgf21-/-）。结果观察到，与之前的研究结果一致，野生型小鼠在喝酒2小时后，血液中FGF21水平达到峰值。两组小鼠都在被强行“劝酒”15-20分钟时翻正反射（身体从异常体位恢复至正常体位的反应）丧失，即进入醉酒状态。不过，野生型小鼠醒酒更快，翻正反射比Fgf21-/-小鼠早1.5小时恢复。

值得注意的是，从血液中的乙醇水平来看，不管是否正常表达FGF21，两组小鼠在饮酒后的乙醇代谢速度没有差异。

有无FGF21不影响喝醉速度和酒精代谢速度，但影响醒酒速度

如果特异性敲除小鼠肝细胞的FGF21（Fgf21Alb），或者其位于大脑神经元上的受体KLB（KlbCamk2α），也可观察到相似结果。这些表明，肝细胞分泌的FGF21通过作用于神经系统中的受体KLB，能够加速醉酒小鼠的翻正反射恢复。

随后，研究者们发现，FGF21治疗可以使不同程度醉酒的小鼠血液中FGF21水平显著提升，并帮助其提前恢复由酒精中毒引发的翻正反射丧失、身体平衡性下降的症状。较对照组相比，高度醉酒的野生型小鼠在腹腔注射FGF21之后醒酒时间缩短大约50%，剂量为1mg/kg时FGF21可发挥最佳疗效，血液半衰期为1.3小时。

另外，FGF21治疗可以救醒FGF21表达缺失的小鼠，却仍然无法叫醒神经元KLB表达缺失的小鼠，再次说明FGF21通过作用于大脑神经元发挥解酒作用。

治疗后，野生型小鼠、FGF21缺失的小鼠醒酒速度加快，而KLB缺失小鼠没有

那么，FGF21是如何为醉酒小鼠提供叫醒服务的呢？

通过给小鼠腹腔注射氯胺酮、地西泮、戊巴比妥等多种不同的镇静剂，研究者们发现FGF21并不能解除这些药物的镇定效果，而是专一地解乙醇的毒、恢复醉酒小鼠的翻正反射能力。

于是，在小鼠喝过酒2.5小时后，研究者们将其解剖，以进一步观察FGF21到底对小鼠的大脑做了什么。将野生型小鼠和Fgf21-/-小鼠对比发现，FGF21是蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元激活的关键因子。

没有FGF21，去甲肾上腺素能神经元不会被激活

去甲肾上腺素是中枢神经系统中的重要神经递质，主要由蓝斑核形成。去甲肾上腺素可投射至几乎整个大脑皮层，广泛调节不同生物过程，比如作用于α1类和β类肾上腺素能受体以刺激觉醒[5]，如果选择性刺激蓝斑核则可以立即让小鼠从睡梦回到现实中[6]。

进一步利用遗传学技术敲除特定基因表达，以及使用药物抑制去甲肾上腺素信号等方法，研究者们揭示FGF21叫醒醉酒小鼠的机制。简单来说，FGF21通过直接作用于去甲肾上腺素能神经元表达的受体KLB，来激活神经元活性，诱导翻正反射的快速恢复，而不影响体内乙醇代谢速度。

总体而言，David J. Mangelsdorf和Steven A. Kliewer等人发现，在饮酒时，肝脏不仅有代谢酶来代谢乙醇，还会分泌一种能够作用于大脑解除酒精中毒的激素，使用FGF21治疗可以加速醉酒小鼠的平衡力和翻正反射的恢复。

FGF21到底是怎么穿过血脑屏障的，这项研究并没有讨论。不过，研究者们揭示，大脑中的去甲肾上腺素能神经元参与醒酒过程，并提出或可以去甲肾上腺素能神经元靶点，来治疗意识丧失和活动能力受损的急性酒精中毒症状。

当然，这项研究仍需要进一步的研究和验证，以确定其在人类中的效果和安全性，以及在其它酒精中毒症状中的效果。但是，奇点糕已经大脑中有了画面——未来酒桌上，饭前自己来针胰岛素，饭后让朋友帮忙来针FGF21，很配套。

参考文献：

[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00041-4#

[2]Desai, B.N., Singhal, G., Watanabe, M., Stevanovic, D., Lundasen, T.,Fisher, F.M., Mather, M.L., Vardeh, H.G., Douris, N., Adams, A.C., et al.(2017). Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is robustly induced by ethanoland has a protective role in ethanol associated liver injury. Mol. Metab. 6,1395–1406. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.08.004.

[3]Song, P., Zechner, C., Hernandez, G., Ca´ novas, J., Xie, Y., Sondhi, V.,Wagner, M., Stadlbauer, V., Horvath, A., Leber, B., et al. (2018). The hormone FGF21 stimulates water drinking in response to ketogenic diet andalcohol. Cell Metab. 27, 1338–1347.e4. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.04.001.

[4]Schumann, G., Liu, C., O’Reilly, P., Gao, H., Song, P., Xu, B., Ruggeri, B.,Amin, N., Jia, T., Preis, S., et al. (2016). KLB is associated with alcoholdrinking, and its gene product b-Klotho is necessary for FGF21 regulationof alcohol preference. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 14372–14377.

https://doi.org/10.1073/pnas.1611243113.

[5]Berridge, C.W., Schmeichel, B.E., and Espan˜ a, R.A. (2012). Noradrenergic modulation of wakefulness/arousal. Sleep Med. Rev. 16, 187–197. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2011.12.003.

[6]de Lecea, L., Carter, M.E., and Adamantidis, A. (2012). Shining light on wakefulness and arousal. Biol. Psychiatry 71, 1046–1052. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.01.032.