《科学》子刊：大反转？！科学家首次发现，幽门螺杆菌毒蛋白竟能抑制阿尔茨海默病毒蛋白聚集

近日，由瑞典卡罗林斯卡学院Chen Gefei领衔的研究团队，在著名期刊Science Advances上发表一篇出人意料的研究成果。

他们首次发现，幽门螺杆菌产生的毒力因子CagA，在致癌这一功能之外，竟然还有一个神奇的功能——抑制β淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白和α突触核蛋白（α-Syn）等致病性淀粉样蛋白的聚集[1]。

简单来说，幽门螺杆菌的毒力因子CagA里，可能藏着阿尔茨海默病和帕金森病的“解药”。

我估计有人要问了：癌症和痴呆，你选哪个？

好消息是，可能两个都不用选（具体原因咱们后边儿再说）。

作为研究蛋白质生化性质的专家，Chen Gefei和他的团队一直在寻找能抑制淀粉样蛋白聚集的方法。

因为细菌的生物膜中有淀粉样蛋白聚集，阿尔茨海默病、帕金森病和2型糖尿病等疾病也与淀粉样蛋白聚集密切相关；所以，如果能找到抑制淀粉样蛋白聚集的新方法，那么抗细菌感染，以及阿尔茨海默病和帕金森病等疾病，也有望迎来新的治疗思路。

Chen Gefei团队注意到，有很多研究发现，CagA阳性幽门螺杆菌感染会改变肠道微生物群的多样性和丰度；虽然它改变肠菌的具体机制尚未完全阐明，但是他们推测这或许就与毒力因子CagA调节细菌生物膜有关。

为了证实上述推测，他们围绕CagA展开了深入的研究。从结构上看，CagA可以分成两部分，N端结构域和C端结构域，其中C端与胃癌的发生密切相关（在人体内，CagA也会被切割成两部分）。在这个研究中，Chen Gefei团队聚焦于N端结构域，并利用大肠杆菌合成并纯化了CagA^N。

基于几种人体肠菌，他们发现CagAN确实具有高效抑制细菌生物膜形成的能力。因此，之前观察到的幽门螺杆菌感染破坏肠道菌群组成，或许就是CagA阻止了淀粉样蛋白聚集，进而破坏肠菌生物膜形成导致的。

这一发现，让Chen Gefei团队对CagA^N有了更大的期待。既然CagAN对生理性淀粉样蛋白聚集有抑制作用，那么它对病理性淀粉样蛋白聚集可能也有一定的作用。

因此，他们挑选了四种致病性淀粉样多肽或蛋白，它们分别是：与阿尔茨海默病密切相关的Aβ（Aβ42和Aβ40）和Tau蛋白、与帕金森病密切相关的α突触核蛋白（α-Syn），以及与2型糖尿病密切相关的胰淀粉样多肽（IAPP）。

从研究结果来看，无论是上述哪一种致病性淀粉样多肽或蛋白，纳摩尔浓度的CagAN都可以抑制淀粉样纤维的形成，而且呈现出浓度依赖性。这说明，幽门螺杆菌毒力因子CagA可能具有广泛的抗淀粉样蛋白聚集的功能。

在上述研究的基础上，Chen Gefei团队进一步探索了CagA^N发挥作用的潜在机制。

借助于各种检测和分析技术，他们发现CagA^N发挥抗淀粉样蛋白聚集作用的机制，因底物而异。

以阿尔茨海默病病理蛋白Aβ为例，CagA^N主要在Aβ单体聚集成核的阶段发挥作用，而不影响Aβ纤维的延伸；简单来说，一旦有大量Aβ核存在，CagA^N的抗淀粉样蛋白聚集作用就不显著了。

对于Tau蛋白而言，CagA^N主要影响Tau蛋白的次级成核和纤维延伸过程（即单体附着于Tau纤维表面，催化新核的形成，并促进纤维的指数级生长）。

此外，CagA^N主要影响α-Syn纤维的延伸，影响IAPP的次级成核和纤维延伸过程。

在研究的最后，Chen Gefei团队先借助于AlphaFold 3，预测了CagA^N与不同淀粉样多肽/蛋白相互作用的区域，最终锁定在与CagA进入宿主细胞和膜定密切相关的II号结构域上，已被证实可以与肿瘤抑制因子互作的I号结构域被排除在外。简单来说，CagA抗淀粉样蛋白聚集的作用，或许可以与促癌作用分离。

他们还合成并纯化了CagA蛋白N端II号结构域验证上述推测，发现II号结构域对Aβ42表现出高效活性，确实可以阻止淀粉样纤维的形成。

基于以上研究结果，Chen Gefei团队认为，这个研究报道了幽门螺杆菌的一项新技能，即它产生的CagA蛋白能显著抑制生理性（细菌生物膜）和致病性淀粉样纤维（阿尔茨海默病病理蛋白等）的形成。

这一发现不仅解答了幽门螺杆菌感染破坏肠菌组成的潜在机制，也为抗感染、抗病理性淀粉样蛋白的聚集，提供了新思路。

看完这篇文章，我估计很多经常读我们文章的朋友会有一些困惑。

因为，已经有大量的研究表明，幽门螺杆菌感染与阿尔茨海默病风险增加有关。这又如何揭示呢？

Chen Gefei团队也没有回避这个问题，他们认为这可能与CagA阳性幽门螺杆菌的流行率有关，之前的研究没有区分幽门螺杆菌的分子亚型。因此，他们认为，有必要开展大规模研究，分析不同幽门螺杆菌亚型与阿尔茨海默病之间的关系。

无论如何，Chen Gefei团队这项研究成果算是开了个头，后面还有很多流行病学和基础研究要做。如果后续研究能顺利推进，将来我们或许会迎来一种能同时治疗阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的药物。