BMJ：大剂量醋酸环丙孕酮有风险！超25万女性队列研究发现，大剂量醋酸环丙孕酮与脑膜瘤风险增加560%有关

上世纪90年代，研究人员研发出了一种用于预防流产的孕激素药物。在实验过程中，他们发现，使用这种药物的怀孕大鼠生出的幼崽几乎都是雌性，然而染色体分析发现，其实有大约一半幼崽是雄性的。由此，他们发现了这种孕激素药物具有抗雄激素的作用，这款药物就是醋酸环丙孕酮。

醋酸环丙孕酮是第一代孕激素药物，也是第一种被引入医疗用途的抗雄激素药物，在大多数国家中有广泛应用，是避孕药的成分之一，也可以用于治疗高雄激素相关的痤疮、多毛症、青春期提前和前列腺癌，以及跨性别女性的激素治疗。

但是研究人员在最新的大型队列研究中发现，长期服用大剂量醋酸环丙孕酮与女性的脑膜瘤的风险大幅增加有关，且具有剂量依赖性。与低剂量的女性相比，她们的脑膜瘤风险增加了5倍多，当累积剂量超过60g时，风险增加超过20倍。不过在停药后，风险会迅速下降，停药一年，风险会降至低剂量女性的1.8倍。研究结果发表在《英国医学杂志》上[1]。

虽然脑膜瘤多为良性肿瘤，且生长较慢，需要手术或放疗的绝对风险很低，但它仍然是一种可能造成损伤的颅内病变。

自2007年，就有一些病例报告报告了长期服用高剂量（每日25-100mg）醋酸环丙孕酮相关的脑膜瘤，不同剂量（10、50和100mg）包装的醋酸环丙孕酮药物也分别在2009年、2011年和2013年修改使用说明，提示了长期使用的患者患脑膜瘤的事件。

不过目前还比较缺少大型研究对这一相关性进行具体的分析和论证。

这项在法国进行的研究使用了法国行政医疗保健数据库（SNDS）的数据，主要研究对象包括一组2007-2014年间开始服用大剂量醋酸环丙孕酮的女性（7-70岁），随访到2015年底。大剂量定义为前六个月内服用的累积剂量在3g及以上的，其余少于3g的为低剂量的对照组。

共有253777人参与了研究，其中54.9%（139222人）为大剂量组，其余114555人为对照组。

在高剂量组中，共发生了69例需接受手术或放疗的脑膜瘤，而对照组为20例，两组的发生率分别为每10万人年23.8和每10万人年4.5，校正多种影响因素后，高剂量组患脑膜瘤的风险相比对照组增加了5.6倍。

根据累积剂量进行的分析显示出了剂量效应，高剂量组在12g以下的并没有明显的风险增加，但超过30g后，风险迅速增加，30-60g的亚组风险增加了10.3倍，60g及以上的亚组风险增加了20.7倍。

不过好在停药后，这种风险的增加会逐渐回落，停药一年后，高剂量组脑膜瘤的风险变成了对照组的1.8倍，在12g及以上的患者中为4.2倍。

研究人员还对这个队列中服用醋酸环丙孕酮的跨性别女性进行了分析，高剂量组中有3人发生脑膜瘤，发生率为每10万人年20.7，对照组中没有人发生脑膜瘤。不过这个结果在跨性别女性中不具有统计学显着性（p=0.08），而且3名患者每日服用的剂量达到100-150mg，属于非常高的剂量。

在补充的2006年就已经开始使用醋酸环丙孕酮的女性（123997人 ）中，同样标准下的高剂量组服用雌激素的也更多（55.5% vs. 31.9%），高剂量组脑膜瘤的发生率达到每10万人年141（447人），相比对照组风险增加了20.2倍。

在以上两个队列所有服用醋酸环丙孕酮并患脑膜瘤的患者中，有96%接受了手术，4%接受了放疗，大多数患者年龄在45岁以上（60.5%）。

高剂量组和对照组患者的脑膜瘤发生位置明显不同，高剂量组最常见的两个位置是前颅底和中颅底，尤其是前颅底，高剂量组发生前颅底脑膜瘤的风险增加了47倍。

从这些数据可以看出，在女性中，服用高剂量的醋酸环丙孕酮与脑膜瘤风险大幅增加有关，且具有剂量累积效应。在停药之后，这种风险会下降。

研究人员表示，应该告知服用大剂量的醋酸环丙孕酮的女性脑膜瘤风险增加这一问题，并且尽量降低日剂量，如果一定需要长期大剂量服用的话，应该通过磁共振成像对患者进行脑膜瘤筛查。另外，在有记录的脑膜瘤患者中，应停用醋酸环丙孕酮，因为脑膜瘤可能因治疗中断而消退，并且可以避免侵入性治疗[2]。(生物谷Bioon.com）