Cell Rep：一种参与神经变性疾病的特殊蛋白或能阻断诱发细胞死亡的特殊信号

2021年5月11日 讯 /生物谷BIOON/ --RIG-I样受体（RLRs）会通过识别双链RNA（dsRNA）参与到对自身和非自身的识别过程中去，目前有研究表明，免疫刺激性dsRNAs是普遍表达的，但其却会被细胞RNA结合蛋白（RBPs）所破坏或隔绝起来，TDP-43就是一种与多种神经性障碍相关的RBP，其对于细胞的活力至关重要。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“TDP-43 prevents endogenous RNAs from triggering a lethal RIG-I-dependent interferon response”的研究报告中，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究发现，一种参与神经变性疾病（比如ALS，肌萎缩性侧索硬化症等）发生的特殊蛋白或能阻断引发细胞死亡的先天性免疫反应的激活。

图片来源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00290-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721002904%3Fshowall%3Dtrue

这种被称之为TDP-43的特殊蛋白能够调节双链RNA的积累，双链RNA是一种存在于病原体和机体自身细胞中的遗传物质；相关研究结果揭示了先天性免疫反应和基因表达控制之间的复杂关联。研究者Karijolich表示，我们非常感兴趣阐明细胞是如何有效区分自我与非自我，以及被激活的信号通路是否能保护机体抵御病原体的侵入。每天我们都会接触到病毒和细菌，而机体自身还要确保并不会让这些病原体在机体中建立感染。

研究人员重点对RLRs进行研究，其能检测双链RNA且对于应对包括SARS-CoV-2在内的RNA病毒非常重要，RLRs的激活会诱发抗病毒反应，包括干扰素和其它促炎性细胞因子的产生等。此前研究人员发现，错误处理的细胞RNAs也能激活RLRs并诱发机体出现先天性免疫反应，这或许就提示，能产生双链RNA的基因表达自身或许可能就是潜在的内在危险。随后研究人员继续研究发现，RNA结合蛋白或能发挥控制作用来防止免疫刺激性双链RNA的积累，他们识别出了一系列潜在的调节性蛋白，并重点对TDP-43进行了研究，因为其与诸如ALS和FTLD（额颞叶痴呆）等神经系统疾病的发生直接相关。

TDP-43的剔除会诱导细胞质免疫刺激性dsRNA的积累和I型、II型干扰素反应。

图片来源：William Dunker，et al. Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.108976

TDP-43对于细胞的生存至关重要，如果没有TDP-43细胞就会死亡，研究人员发现，减少TDP-43的水平会导致双链RNA的积累、RLR信号的激活以及增强干扰素的产生。有意思的是，有些ALS和FTLD患者的脑脊液中干扰素的水平会升高，这就支持了TDP-43、RLR信号通路激活和神经功能障碍之间的关联。如果降低干扰素的水平对于患者有益，那么深入探究RLR通路或许就有望帮助开发新型治疗性策略。

下一步研究人员还将继续深入研究RLR途径以及基因表达控制和先天性免疫反应之间的特殊关联。感知核酸（RNA或DNA）来区分自我与非自我对于科学家们而言是一大挑战，那么如何赋予特异性与选择性呢？如果细胞在基因表达方面存在错误，那么其就会激活与细胞干扰病毒相同的途径，从而导致干扰素介导的细胞死亡过程。

综上，本文研究中，研究人员描述了TDP-43在阻断内源性免疫刺激性dsRNAs积累上所扮演的关键角色，并揭示了细胞中基因表达控制和干扰素所介导的细胞死亡之间的复杂关联。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

William Dunker，Xiang Ye，Yang Zhao, et al. TDP-43 prevents endogenous RNAs from triggering a lethal RIG-I-dependent interferon response, Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.108976