Molecular Therapy: Nucleic Acids | DUX4靶向反义寡核苷酸全身给药治疗面肩肱骨肌营养不良症

面肩肱骨肌营养不良症(FSHD)是最常见的骨骼肌营养不良症之一。FSHD患者的骨骼肌病理是由转录因子DUX4的不适当表达引起的，DUX4激活了不同的肌毒途径。目前，还没有一种分子疗法可以延缓或防止FSHD患者的骨骼肌萎缩。在这项研究中，一种针对DUX4转录本的系统递送的反义寡核苷酸(ASO)在活体ACTA1-MCM；FLExDUX4小鼠身上进行了测试，这些小鼠在骨骼肌中表达了DUX4。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.09.010.

几种ASO已在神经肌肉疾病患者中显示出有益的效果。对于FSHD，还没有在患者身上测试ASOS；然而，不同的研究表明，ASOS在降低FSHD肌细胞和FSHD小鼠的DUX4和DUX4靶基因方面是有效的。与大多数其他方法相比，作者的系统方法在FSHD小鼠活体研究中的一个主要优势是，所有测试的骨骼肌都是ASO的目标，而不是一块肌肉或一部分肌肉。

接下来，这是第一个经过FSHD测试的CET化学ASO。在以前的研究中，已经使用过PMO、20-MOE和LNA等化学药物。在体内，PMO通常表现为靶组织摄取较差，从循环中清除较快。这可以通过使用20-MoE或LNA化学试剂来改善。

尽管如此，DUX4aso可能针对DUX4c和DUXO，因为DUX4aso与这些基因具有互补性。此外，DUX4aso与包括DUX1和DUX5在内的其他几个基因具有部分互补性。以前的研究表明，DUX4c在FSHD心肌细胞中表达上调，可能干扰肌肉发生并促进DUX4毒性，尽管在一个FSHD家族中发现了D4Z4的近端缺失，包括DUX4c基因，并且患者被诊断为与染色体10q连锁的FSHD，该染色体上没有完整的DUX4c基因，这表明DUX4c在FSHD的发病机制中是必不可少的。

DUXO基因可能在早期发育中起作用。因此，作者不认为降低骨骼肌中DUX4c和DUXO的转录水平会造成不良影响；然而，作者不能在目前的研究中评估这一点，因为DUX4c和DUXO在小鼠基因组中缺失。

DUX4aso能减轻ACTA1MCM；FLExD小鼠骨骼肌病理改变。然而，与ACTA1-MCM小鼠相比，DUX4aso处理的ACTA1-MCM；FLExD小鼠的骨骼肌仍然显示出骨骼肌病理的迹象，包括较小的肌肉纤维和更中心的细胞核。与ACTA1-MCM小鼠相比，RNA测序仍然显示了相当多的差异表达基因和一些标志性基因集的上调。

DUX4靶向反义寡核苷酸全身给药治疗面肩肱骨肌营养不良症

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.09.010.

综上所述，作者在低水平DUX4和中等骨骼肌表型的ACTA1-MCM；FLExD小鼠身上发现，系统传递的DUX4aso具有很好的耐受性，可以降低骨骼肌中DUX4转录本、DUX4蛋白和小鼠DUX4靶基因的表达。此外，DUX4aso能够降低骨骼肌病理的几个特征，包括具有中央细胞核的肌纤维的百分比和不同炎症基因列表的表达。

综上所述，这项研究表明，以DUX4为靶点的系统递送ASO是治疗FSHD患者的有前途的治疗策略。未来的研究将集中于提高ASO的骨骼肌特异性，并更深入地了解潜在的靶外效应和器官毒性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Linde F Bouwman et al. Systemic delivery of a DUX4-targeting antisense oligonucleotide to treat facioscapulohumeral muscular dystrophy. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Sep 27; 26: 813-827. doi: 10.1016/j.omtn.2021.09.010