长效PCSK9抑制剂inclisiran显惊人疗效
来源：新浪医药新闻 2019-09-08 11:48
2019年欧洲心脏病学会年会（ESC）上，来自The Medicines Company公司的长效PCSK9抑制剂——小干扰RNA（siRNA）药物inclisiran成为了关注的焦点。此前，inclisiran在首个关键III期临床中宣布成功，但未披露具体数据。该药究竟将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低了多少——也许更重要的是，它能否安全地降低LDL-C。9月2日公布的ORION-11研
2019年欧洲心脏病学会年会（ESC）上，来自The Medicines Company公司的长效PCSK9抑制剂——小干扰RNA（siRNA）药物inclisiran成为了关注的焦点。此前，inclisiran在首个关键III期临床中宣布成功，但未披露具体数据。该药究竟将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低了多少——也许更重要的是，它能否安全地降低LDL-C。
9月2日公布的ORION-11研究的全部数据在上述两方面都提供了好消息。到目前为止，inclisiran的安全性看起来很干净，而且降低LDL-C的疗效与现有的PCSK9单抗药物相似。尽管在长期安全性方面还存在假设，但这些研究结果将增加行业人士对The Medicines Company公司可能很快被收购的猜测。
收购传闻
默沙东被认为是潜在的买家，部分原因可能在于该公司的首席执行官Mark Timney曾在默沙东工作。
目前，Mark Timney不愿对任何收购猜测发表评论，并表示公司正准备自己将inclisiran进行商业化，如果真有收购要约，将以股东的最佳利益行事。
无论最终由哪家公司将inclisiran商业化，都将以用药便利性优势碾压竞争产品：inclisiran是一种小干扰RNA（siRNA），每年只需皮下注射两次，而目前已上市的PCSK9单抗药物——Repatha和Praluent，需要每两周或每月一次皮下注射给药。用药便利性将导致更好的治疗依从性，从而可能带来更好的治疗结果。
定价是市场摆脱困境的另一个重要因素。PCSK9单抗的商业表现令人失望，部分原因是其初始价格过高。在这方面，Mark Timney称现在谈论inclisiran的价格还为时过早。但他同时表示：“公司将首先关注患者方面的合理支付成本。”
不过，在此之前，inclisiran需要先获得监管批准。根据ORION-11研究的数据以及即将出炉的ORION-9和ORION-10研究的结果，The Medicines Company计划在2019年底之前在美国、2020年初在欧洲提交inclisiran的上市申请。该药最初的申请将是用于上述研究中入组的三类患者群体中降低LDL-C，包括：动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者、具有ASCVD高风险的患者、家族性高胆固醇血症患者。
有效性和安全性数据
ORION-11研究的详细数据预示着inclisiran取得了成功。该研究共入组了1600多例患者，大部分为ASCVD患者，一小部分（约13%）为高风险的一级预防患者，研究的主要终点是在第510天测定的LDL-C水平的降低、以及第90天至540天测定的平均值。结果显示：在第510天，安慰剂调整后的平均LDL-C水平降低为54%；第90天至第540天，安慰剂调整后的时间-平均LDL-C水平降低为50%，2个数据均具有高度统计学意义）。
不过，部分人士也提出了一些有关主要终点分析时间的问题，考虑到最后一次给药是在第450天，即在测定主要终点的前2个月左右，这意味着分析无法确定inclisiran的作用是否确实持续了6个月。尽管如此，数据显示inclisiran与Repatha和Praluent疗效一致，在后2个药物的长期预后研究中，安慰剂校正后的LDL-C水平降低55-58%。
鉴于inclisiran的作用机制，该药在长期预后研究中的疗效大概是可以预期的结果，所以安全性成为了ORION-11研究结果的主要焦点，特别是考虑到Alnylam公司siRNA药物givosiran的肾脏和肝脏毒性问题。Inclisiran由Alnylam公司研制，The Medicines Company公司授权获得了全球独家权利，该药与givosiran均采用了相同的GalNAc平台开发。不过在这方面，inclisiran的安全性看起来很好，特别是没有肝脏毒性的证据。
并不是每个人都完全相信安全问题。ESC会议发言人、法国贝桑松心血管健康研究中心Fran？ois Schiele教授表示：对ORION-11研究的数据“印象深刻”，并承认到目前为止还没有任何毒性信号。但他补充称，这项研究的时间还不够长，无法确切证明inclisiran没有任何问题。
Mark Timney对这些评论感到惊讶，但承认考虑到inclisiran的新颖性，这些评论是可以理解的。下一批ORION研究中的安全性结果可能在11月的美国心脏病学会会议上公布。
另一个问题是，inclisiran是否像其他PCSK9一样降低心血管事件的风险。在这方面， inclisiran呈现了很有前景的数据，但需要注意的是，这些数据来自于在患者人数较少的一项探索性分析。
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