Sci Adv：组蛋白H2B突变不再是"背景噪音"，陈居明/甘海云发现E113K通过染色质松绑驱动乳腺癌肺转移

组蛋白是DNA包装和表观遗传基因调控所必需的核蛋白。每个核心组蛋白（H2A、H2B、H3和H4）的两个拷贝与147 bp的DNA缠绕形成核小体。在过去十年中，编码组蛋白的基因突变已在多种疾病中被鉴定，尤其是在癌症中。

鉴于这些癌症相关组蛋白突变在癌症进展中的关键作用，其蛋白产物被称为“癌组蛋白”。值得注意的是，近期研究揭示，约3.8%的肿瘤样本中存在组蛋白突变，这一发生率与同一队列中非组蛋白癌症相关基因的突变发生率相当。这些发现表明组蛋白突变的重要性被低估，并强调了阐明癌组蛋白在癌症发展中的机制的重要性。

发生在组蛋白H3上的突变，包括H3K27M、H3G34V/R和H3K36M，是研究最为深入的癌症相关组蛋白突变，并已被证实在癌症进展中发挥重要作用。值得关注的是，H3K27M和H3G34V/R于2012年首次被鉴定，随后被阐明在弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPGs）中发挥关键作用。

此外，H3K36M突变被报道在头颈部鳞状细胞癌和软骨母细胞瘤中起重要作用。H3K27M和H3K36M突变具有保守的机制，通过相应赖氨酸翻译后修饰的失调促进癌症发展。作者及其他研究者已证实，H3K27M突变破坏了组蛋白H3第27位赖氨酸的翻译后修饰，继发性地重编程表观遗传图谱，改变基因表达，并最终导致肿瘤发生。

图1.H2BE113K促进乳腺癌细胞中的集落形成（摘自Science Advances）

除H3外，在癌症患者中还鉴定出大量H2B组蛋白突变。作者先前分别研究了H2BG53D和H2BE76K突变在胰腺癌和乳腺癌中的作用。另一个组蛋白H2B突变H2BE113K主要在乳腺癌和肺癌中被鉴定。

值得注意的是，该突变发生在组蛋白H2B的Glu113（E113）残基上，该残基位于核小体酸性斑块内。核小体酸性斑块由八个残基组成：H2A的E56、E61、E64、D90、E91、E92，以及H2B的E105和E113，并与含有“精氨酸支抗”的组蛋白结合蛋白相互作用。

染色质重塑复合物家族，包括SWItch/Sucrose Non-Fermentable（SWI/SNF）和Imitation SWItch（ISWI），是已知与核小体酸性斑块结合的主要蛋白，对于核小体动力学（包括核小体组装和滑动）至关重要。尽管染色质重塑核心亚基具有保守的结构域和结构，但每种染色质重塑因子已被鉴定出具有独特的功能。

在这些复合物中，ISWI是哺乳动物细胞中四种主要染色质重塑因子之一。值得注意的是，ISWI通过介导核小体滑动和改变染色质可及性来调控转录及众多生物学过程。尽管体外研究已表明H2BE113K能增强SMARCA5（ISWI染色质重塑复合物中具有腺苷三磷酸酶活性的功能单元）的活性，但H2BE113K在癌症发展中的生物学相关性及分子机制仍知之甚少。

乳腺癌是最常被诊断的癌症之一，并且仍然是全球女性癌症相关死亡率的主要原因。尽管在早期检测和治疗方面取得了进展，但仍存在显著挑战，包括疾病进展的异质性和耐药性。

小鼠乳腺肿瘤病毒–多瘤中T抗原（MMTV-PyMT）模型是乳腺癌研究中最广泛使用的动物模型之一。该转基因小鼠模型表现出较短的肿瘤潜伏期和肺转移，使其成为研究乳腺癌进展分子机制的宝贵遗传模型。

在本研究中，作者利用CRISPR-Cas9和基因打靶方法构建了H2BE113K基因敲入的乳腺癌细胞和H2BE113K基因敲入小鼠。借助这些基因修饰模型，作者在体外和体内研究了H2BE113K突变在乳腺癌中的机制性作用。作者的研究结果揭示了H2BE113K在染色质调控、细胞功能及乳腺癌进展中的关键作用。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx4982