RNAi治疗阿尔茨海默病：Alnylam发布临床数据，快速持久减少毒蛋白产生

近日，在阿姆斯特丹举行的阿尔茨海默病协会国际会议上，Alnylam公司报告了其RNAi疗法治疗阿尔茨海默病的1期临床试验的早期数据，结果显示，该RNAi疗法（ALN-APP）迅速且持久减少了患者大脑中与疾病相关的生物标志物淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的产生。

这也是Alnylam首次发布向中枢神经系统（CNS）递送（鞘内注射）的RNAi疗法，这也代表了一种不同于单克隆抗体的治疗阿尔茨海默病的新方法。今年7月6日，FDA全面批准了阿尔茨海默病新药lecanemab（商品名Leqembi），这是一款靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体药物，是20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新药。

阿尔茨海默病是最令医药公司棘手的疾病之一，许多制药巨头纷纷折戟。在这项研究中，Alnylam已经在早期临床试验的A部分招募了20名阿尔茨海默病患者，分为三个单剂量队列。

Alnylam公司表示，到目前为止，患者的耐受性良好，有轻度到中度的不良反应。治疗后的检测显示，患者脑脊液中淀粉样蛋白前体蛋白（APP）水平“快速持续下降”。APP蛋白会导致大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的过量产生，从而导致淀粉样蛋白斑块堆积，这是阿尔茨海默病的病例标志。而该RNA疗法导致可溶性APPα和可溶性APPβ分别减少84%和90%，这种减少效果在给药后持续了6个月。

据悉，Alnylam将开始该临床试验的B部分，将招募更多阿尔茨海默病患者参加多剂量给药的临床试验。

关于RNAi

RNA干扰（RNAi），也叫作RNA沉默，是指由双链RNA诱发的同源mRNA高效特异性降解的现象。1998年，Andrew Fire 和 Craig Mello 确定了RNAi的作用机制，仅仅8年后，他们二人就因此获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。

RNAi技术的出现，为我们研究基因功能提供了非常强大的工具，通过人工合成简单的RNA片段，就能实现对特定基因的沉默。这使得RNAi技术在基础科研领域得到了广泛应用。

此后，科学家们和制药企业一直希望利用RNAi技术来沉默有害基因，实现疾病治疗的目的。尤其是在RNAi技术获得诺贝尔奖后，出现了一大批RNAi技术创业公司，许多制药巨头也纷纷投入RNAi新药研发，但缺乏有效的递送载体严重限制了RNAi疗法的推进。也导致相关公司纷纷放弃对RNAi疗法的开发。

但Alnylam公司坚持了下来，2018年8月，在RNAi技术获得诺贝尔奖的12年后，首款RNAi疗法获得FDA批准上市，这款由Alnylam开发的RNAi疗法——Onpattro，获批用于治疗遗传性淀粉样变性成人患者第1阶段或第1阶段多发性神经病。此后，Alnylam再接再厉，又陆续推出了4款RNAi疗法。这几款RNAi疗法均靶向治疗肝脏疾病。

现在，RNAi领域重新热闹起来，许多生物技术初创公司在追赶Alnylam的同时，也在开发新的RNA药物，也越来越关注肝脏以外疾病，例如影响大脑和脊髓的中枢神经系统（CNS）疾病。