赛诺菲资助环状RNA疗法先驱2500万美元，开发下一代mRNA递送技术

近日，国际制药巨头赛诺菲（Sanofi）宣布将在五年内向麻省理工学院（MIT）的 Daniel Anderson 实验室提供2500万美元资助，以支持其实验室开发下一代mRNA递送技术。Daniel Anderson 实验室将利用这笔资金开发 RNA 疫苗以及用于 CRISPR 基因编辑的 RNA 的递送技术。

Daniel Anderson 教授表示，mRNA 疗法具有巨大的医疗潜力，但需要新的递送技术才能使其得到最广泛的应用。很高兴能继续与赛诺菲进行长期而富有成效的合作，以开发下一代 mRNA 疗法，并将其扩展到基因编辑领域。

Daniel Anderson 实验室多年来一直在研究新型递送材料，包括脂质纳米颗粒（LNP）和聚合物颗粒。他在该领域的大部分早期工作都是由 Shire Pharmaceuticals 资助的，该公司后来出售了其 mRNA 治疗平台，帮助成立了 Translate Bio 公司。

2021年，赛诺菲斥资32亿美元收购了 Translate Bio，并以此为基础建立了 mRNA卓 越中心，以加速多种疾病的 mRNA 疫苗和治疗方法的开发。

Daniel Anderson 实验室的研究成果带来了几种 RNA 递送系统配方，这些配方正在赛诺菲进行多种疫苗应用的临床试验，包括 mRNA 流感疫苗。

大多数传统疫苗是由灭活病毒或相关蛋白构成，可在接种者体内诱导免疫反应。而 mRNA 疫苗则是由编码一种或多种病毒蛋白质的 mRNA 组成。一旦被注射到体内，宿主细胞就开始产生 mRNA 编码的蛋白质，进而被免疫系统识别，并在以后遇到病毒感染时产生强烈的免疫反应，发挥保护作用。

如果直接注射 mRNA，那么它们会在体内被迅速降解，因此大量的研究都在设计能够保护 mRNA 并帮助它们进入到细胞内的递送载体，从而保证 mRNA 能够进入细胞并在足够时间内发挥作用。Daniel Anderson 实验室花费多年时间开发可以有效递送 mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒（LNP），他还致力于开发能够将 mRNA 递送到体内不同器官的新型纳米颗粒载体。

据悉，Daniel Anderson 计划开发新型脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，该递送系统可以通过多种方式进行，包括注射和吸入。他还将探索靶向分子的开发，这些分子可用于增强免疫系统细胞对 LNP-mRNA 的吸收，并确定通过改变纳米颗粒的免疫特性来增强疫苗有效性的策略。

Daniel Anderson 还计划为基于 CRISPR 的基因组编辑开发新的递送工具，从而通过修复或替换致病基因来治疗各种疾病。他的实验室此前开发了可以在肝脏和肺部进行 CRISPR 基因编辑的纳米递送载体。

赛诺菲基因组医学全球主管 Christian Mueller 博士表示，越来越多的证据表明，mRNA 递送系统可以适应于体内基因组编辑。Daniel Anderson 是这一领域的先驱，他是最早开发非病毒递送载体进行体内 CRISPR 编辑治疗疾病的人之一。很高兴能扩大与 Daniel Anderson 的合作，开发并应用新型递送技术。

值得一提的是，Daniel Anderson 不仅在 mRNA 递送载体领域取得了许多成就，还在 mRNA 上取得了突破性进展。

早在2018年，Daneil Aderson 实验室在 Nature Communications 期刊发表论文，该研究证实了工程化 circRNA 可在真核细胞中稳定、高效表达蛋白，开创了外源 circRNA 在真核细胞中表达蛋白的新应用，也证明了 circRNA 是线性 mRNA 的有效替代品。

基于这项研究，Daneil Aderson 于2019年创立了 Orna Therapeutics。这是世界首家利用 circRNA 开发新疗法的公司。目前该公司已完成超过3亿美元融资，并在2022年8月与默沙东签订了总额高达36.5亿美元的合作协议（包括1.5亿美元预付款），以发现、开发和商业化包括传染病和肿瘤学领域的疫苗和疗法。

Orna 目前的主导项目的治疗癌症的原位 CAR-T 细胞疗法。目前已有5款自体工程化 CAR-T 细胞疗法获得 FDA 批准用于治疗血液类癌症，这些疗法都需要使用慢病毒在体外基因工程改造自体 T 细胞，然后再扩增并回输到患者体内。这导致了 CAR-T 细胞疗法价格高昂，而且很难控制这些改造后的 T 细胞在患者体内发生了多少扩增，失控的扩增会导致严重的副作用——细胞因子释放综合征（细胞因子风暴）。

而 Orna 使用脂质纳米颗粒（LNP）向体内递送 circRNA 编码的 CAR，从而在体内原位产生 CAR-T。这与当前的 CAR-T 细胞疗法不同，它不再是一种活细胞药物，而是更像传统药物，有半衰期，有表达高峰，会逐渐减少，使得治疗结果更可预测，而且无需在治疗前清髓，代表了一种价格更低、更安全的癌症治疗方法。Orna 计划在2024年将这款原位 CAR-T 疗法推进到临床。