Br J Pharmacol：Ampk激活可改善肥胖患者的肾血管功能障碍、氧化应激和炎症

肥胖是慢性肾脏疾病发展的危险因素，与糖尿病、高血压和其他合并症无关。肥胖相关肾病与细胞能量感受器AMP活化蛋白激酶(AMPK)调节失调有关。本研究的目的是评估AMPK活性受损是否可能导致肥胖症患者的肾动脉功能障碍，并评估AMPK在肾脏中激活的治疗潜力。AMPK激动剂a769662对从ob/ob小鼠和肥胖的zucker大鼠肾脏解剖出来的肾内动脉的作用进行了评估，然后安装在微血管造影上。化学发光法和荧光法分别检测细胞超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢(H2O2)的产生，Western blotting分析蛋白表达。这些结果表明，AMPK调节失调是肥胖相关肾血管功能障碍的基础，AMPK的激活改善代谢状态，保护肾内皮功能，并发挥强大的血管抗氧化和抗炎作用。血管AMPK的激活可能为肥胖相关肾损伤的治疗提供了一条很有前途的治疗途径。

图片来源：https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15600

由于久坐不动的生活方式和过多的热量摄入，肥胖已经成为全球范围内日益普遍的公共卫生问题。肥胖和代谢综合征与糖尿病并发症的风险增加相关，包括糖尿病肾病和慢性肾病(CKD)。然而，肥胖的非糖尿病人也可能发展为慢性肾脏病，流行病学数据显示肥胖是慢性肾脏病的危险因素，与糖尿病、高血压和其他合并症无关。肥胖相关的肾脏损伤与结构异常有关，如肾小球肥大、肾小管损伤和肾小管间质纤维化，导致进行性肾功能损害和微量白蛋白尿、蛋白尿、肾小球高滤过、内皮细胞和足细胞功能障碍以及肾脏血流动力学异常。肾脏疾病与肥胖之间的潜在致病机制包括肾脏脂质积累和脂肪毒性、促炎症改变、脂肪因子分泌异常、内皮功能障碍、高血压和氧化应激。

腺苷一磷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)是一种关键的细胞能量感受器，它在能量缺乏状态下响应ATP耗竭(增加的AMP/ATP比率)而被激活，并刺激分解代谢途径以恢复能量平衡。AMPK在高能量消耗器官肾中大量表达，其激活在葡萄糖和脂肪酸(FA)代谢、离子转运和足细胞功能的调节中发挥重要作用。此外，肾脏中血管ampk的激活最近被我们的小组确认为一个新的生理靶点，它通过内皮依赖和独立的机制诱导强大的肾血管扩张，并在生理条件下下调活性氧(Ros)的产生。因此，通过激活AMPK来调节肾血流和扩张血管，可能促进细胞营养物质的摄取，从而恢复依赖于肾脏代谢状态的能量水平。

据报道，在代谢应激条件下，如肥胖和糖尿病，以及血管疾病和慢性肾脏疾病慢性肾脏病中，AMPK的失调也被报道过。在中枢水平上，下丘脑AMPK整合了外周信号来调节摄食行为和生热，AMPK活性的增强会增加摄食而降低生热，从而恶化肥胖患者的代谢状态。相反，肥胖引起的营养过剩和代谢应激与AMPK活性降低和包括肾脏在内的外周器官脂质代谢失调有关。AMPK磷酸化乙酰辅酶A羧化酶，增加脂肪酸的β氧化，减少脂质合成。AMPK和p-ACC活性降低导致糖尿病肾脏线粒体脂质氧化损伤。在肥胖的高脂饮食模型中，AMPK失调也与肾小球病变、纤维化途径增强(转化生长因子-β1和系膜基质扩张)和脂毒性导致的近端小管损伤有关。此外，氧化应激和炎症与肥胖肾脏中AMPK的失调有关，因为AMPK的激活有利于减少肾组织中炎症标志物和活性氧的产生。

AMPK激活改善肥胖患者肾血管功能障碍、氧化应激和炎症反应

图片来源：https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15600

AMPK血管活性受损参与了肥胖相关内皮功能障碍的发展，这是代谢性疾病血管并发症的标志。因此，通常用于治疗糖尿病的药物，如二甲双胍，已被证明通过激活血管AMPK而发挥心血管保护作用，从而增加内皮NO的产生。本研究的假设是，血管AMPK失调与肾内皮细胞功能障碍有关，因此可能影响肾功能，并导致肥胖相关的肾损伤。因此，激活肾血管AMPK可能是治疗代谢性疾病相关肾病的潜在靶点。

综上所述，作者的研究结果首次为肥胖遗传模型肾脏中涉及AMPK-血管舒张功能受损的内皮功能障碍和与炎症、血管氧化应激和皮质氧化还原平衡异常相关的内皮PI3K/Akt/eNOS通路提供了证据。提示血管异常和AMPK活性受损可能与肾小球病变、间质纤维化和肾小管损伤一起导致肥胖患者蛋白尿和肾功能障碍。使用A769662激活能量传感器AMPK可以改善代谢状态，减少食物摄入，但显著改善血管功能障碍、氧化应激和炎症，并恢复肥胖肾脏的皮质氧化还原平衡。这些发现支持用于治疗代谢紊乱的激活AMPK的药物可以显著改善肾血管功能，因此是预防肥胖相关肾损伤的有价值的治疗工具。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Claudia Rodríguez et al. AMPK ACTIVATION AMELIORATES KIDNEY VASCULAR DYSFUNCTION, OXIDATIVE STRESS AND INFLAMMATION IN OBESITY. Br J Pharmacol. 2021 Jun 30. doi: 10.1111/bph.15600.