Bone Res：骨折修复的意外援军——肌肉干细胞“转行”造骨记

骨骼是人体最坚固的支撑结构，却远非静态不变的器官，全球每年因创伤、骨质疏松或病理性骨折导致的骨缺损病例数以千万计，其中约5%至10%的骨折会发展为延迟愈合或不愈合，给患者带来长期痛苦和沉重的医疗负担。骨折修复过程复杂而精密，通常依赖骨骼自身储备的“专业队伍”—骨髓间充质干细胞和骨膜中的骨骼祖细胞，它们被激活后分化为成骨细胞，构建新的骨组织。然而，近年来科学家逐渐意识到，这支修复大军的兵源或许比想象中更为多元，一些骨骼之外的“编外人员”也可能在关键时刻被紧急征调，奔赴修复一线。

日前，一篇发表在国际杂志Bone Research上题为“Clec3b⁺ extraskeletal cells regulate fracture healing and heterotopic ossification”的研究报告中，来自美国的科学家们通过研究为这一理论提供了令人信服的证据。文章中，研究人员发现，骨骼肌中一类被称为纤维脂肪祖细胞（FAPs）的成体干细胞，以及骨膜最表层的一小群细胞，在正常情况下几乎无所作为，既不参与骨形成，也不迁移至骨骼内部。然而，一旦骨折发生，这些原本安分守己的细胞会迅速响应“动员令”，大量迁移至损伤部位，并分化为真正生成骨组织的成骨细胞，成为骨折愈合过程中不可忽视的生力军。

为了精确追踪这群“隐藏的修复者”，研究人员首先找到了一把高度特异的分子钥匙—Clec3b基因。他们构建了一种新型转基因小鼠模型，使得所有表达Clec3b的细胞都能被永久标记上荧光标签。在正常的生长发育期，这些Clec3b阳性细胞老老实实地待在骨骼肌和骨膜表层，从未进入骨髓腔，也从未分化为骨系细胞。然而，当研究人员在小鼠胫骨上制造了标准化的骨折后，情况发生了戏剧性转变。标记有荧光的细胞在伤后迅速脱离原居所，向骨折断端聚集，并在骨痂中大量分化为成熟的成骨细胞。到骨折后第21天，骨痂中约有28%的成骨细胞都源自这群Clec3b谱系细胞。此外，部分细胞还分化为骨髓基质细胞，帮助重建骨内的造血微环境。值得注意的是，分化后的细胞不再表达Clec3b，说明该标记仅与休眠的前体状态相关，一旦细胞“入职上岗”，便迅速褪去原有的身份特征。

在他莫昔芬诱导下，Clec3b.creERT2等位基因在肌肉、骨膜外层和结缔组织细胞中表达

单细胞测序数据进一步勾勒出这一分化轨迹：骨折前，Clec3b阳性细胞呈现典型的FAPs和表层骨膜细胞转录组特征；骨折后，它们逐步转变为表达骨髓基质细胞和成骨细胞标志物的新群体，从分子层面证实了身份转换的确定性。

那么，究竟哪一部分Clec3b阳性细胞才是成骨主力军？为了回答这个问题，研究人员设计了精巧的移植实验。他们发现，当带有荧光标记的整块肌肉被移植至骨折部位时，大量Clec3b阳性FAPs参与成骨；而单独移植表层骨膜组织，其贡献的成骨细胞数量远不及肌肉来源。更具说服力的是，即使在骨折前手术去除局部骨膜，Clec3b阳性细胞依然能够到达骨折处并分化为成骨细胞。综合这些结果，研究人员明确指出：骨骼肌中的FAPs是这群外源性成骨细胞的主要来源，表层骨膜细胞虽然同样可被标记，但其成骨贡献相对有限。

研究者指出，这群细胞并非只在生理性骨折修复中登场。在骨形态发生蛋白BMP2诱导的异位骨化模型，即肌肉等软组织中异常形成骨组织的病理过程中，Clec3b谱系细胞同样被大量征调，分化为软骨和成骨细胞，成为异位骨的主要来源之一。研究人员进一步通过药理学手段抑制WNT信号通路，或使用基因方法特异性清除Clec3b阳性细胞，结果发现无论是骨折愈合还是异位骨化，矿化程度均显著降低。这一结果反向验证了这群细胞在两种骨形成过程中的不可或缺性。

因此，这项研究揭示了一个此前被忽视的修复机制：骨骼肌中休眠的FAPs并非“旁观者”，而是骨折愈合的重要参与者和贡献者。它们如同随时待命的预备役部队，平时隐于肌纤维之间，一旦接到骨损伤的“征召信号”，便迅速迁移、转变身份，投身到重建骨骼的战斗中。这一发现不仅刷新了我们对骨折修复细胞来源的认知边界，也为未来的治疗策略提供了全新靶点—或许有朝一日，医生可以通过精准调动这群肌肉中的“隐形修复者”，让骨折愈合得更快、更牢固，同时抑制其在异常位置成骨，实现“召之即来、来之能骨”的精确调控。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Aydin, E., Moore, J.A., Bubnovich, M. et al. Clec3b+ extraskeletal cells regulate fracture healing and heterotopic ossification. Bone Res 14, 70 (2026). doi：10.1038/s41413-026-00532-6