揭秘科学家们如何应对癌细胞的DNA损伤修复并帮助开发新型抗癌策略？

2021年3月20日 讯 /生物谷BIOON/ --DNA损伤是诱发癌症的根本性原因，机体的许多细胞都会产生新的DNA，而其中一些DNA会在其序列中包含很多错误，因为细胞在产生的过程中就犯下了很多小错误。机体的细胞非常善于发现这些错误并迅速安全地处理这些错误，如果错误太严重无法纠正的话，细胞就会按下“自毁”按钮，或者利用特殊的蛋白来修复这些错误。

有时，DNA的错误会成为漏网之鱼，这样细胞复制失控后就会引发癌症；虽然DNA损伤是癌症发生的优势，但其也代表了一个基本的弱点，而在科学家们开发癌症新型疗法时就能利用这一弱点。

图片来源：Vcpmartin/Wikimedia/ CC BY-SA 4.0

弱点与优势

弱点和优势在本质上是紧密结合的，科学家们在开发癌症药物时会努力尝试将癌症的弱点转化为我们的优势，而且这需要很多团队花费很多年时间来进行，当经历多次失败后就有望开发出更个性化的治疗性手段。来自伦敦癌症研究所的科学家们就开发了一种名为奥拉帕尼(olaparib)的药物，其能利用靶向DNA修复机制，作为一种精准化的疗法，这种药物的作用机制就是选择性地靶向作用并杀灭DNA修复机制有问题的癌细胞。

因BRCA1或BRCA2基因出现错误所诱发的癌症往往对于这些药物比较易感，这意味着这些药物能被用来治疗携带这些错误基因的乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者。研究者Alan Ashworth表示，BRCA基因主要参与到了DNA的修复过程中，其在修复DNA上扮演的关键角色意味着携带BRCA突变的癌症对于DNA损伤都特别易感。奥拉帕尼是一种称之为PARP抑制剂的药物，携带错误BRCA基因的细胞很难进行DNA损伤修复，而且其还依赖于PARP酶来满足其修复需求；而阻断PARP的功能则会夺走其紧急修复工具包，并导致癌细胞死亡，然而健康细胞却能存活。

目前这种药物已经获得了美国和欧洲药物监管机构的批准用于治疗卵巢癌和乳腺癌，去年该药物还在美国和欧洲获批用于治疗晚期前列腺癌。研究者表示，如今药物奥拉帕尼已经成为了首批治疗前列腺癌的精准化药物之一，而理解癌症患者机体的遗传学特性并利用其来靶向作用疾病的致命弱点，从而就有望帮助开发新型个体化抗癌疗法。这种药物在美国批准用于治疗前列腺癌患者，让研究人员非常兴奋。

最近研究者Johann de Bono教授等人进行的一项1期临床试验中，他们测试了一种名为berzosertib的药物，其是能阻断名为ATR的关键DNA修复蛋白的新型药物家族中的首个药物分子。通常情况下，在1期临床试验中，研究人员只是希望能建立一个安全的使用剂量，他们并不希望在这样的早期研究阶段观察点到任何临床效益。

但令人难以置信的是，在这项临床试验中，有超过一半的患者在服用药物berzosertib后，其机体中的癌症停止了生长，其中一些患者单独服药，而另一些患者则将该药物与化疗联合使用。两种疗法的结合对患者机体的肿瘤影响更大，这就表明，药物berzosertib能够帮助研究人员有效抑制癌症的生长。

这些只是科学家们和临床医生为了开发新型癌症疗法所做出的重要研究的一些案例而已，后期研究人员还需要深入理解癌症的生物学特性，只有彻底揭示这一问题，未来研究人员才有望开发出行之有效的癌症解决方案。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

When the damage is done: How scientists tackle DNA damage repair

by Institute of Cancer Research

Damage to DNA is the basic cause of cancer. As you read this, many of your cells are producing new DNA, and some of that DNA will contain errors in its sequence, as the cell makes small mistakes in production.

Your cells are very good at spotting these errors, and dealing with them swiftly and safely by either pushing a pre-programmed 'self-destruct' button if the error is too serious to be rectified or repairing the damage with specific proteins that can fix the mistakes.

Sometimes, errors in DNA slip through the net, and cancer can develop as cells replicate out of control. While DNA damage is a strength for cancer, it also represents a fundamental weakness, which can be exploited in developing cancer treatments......