Nature：重大进展！揭示母体产生的超级抗体保护新生儿免受细胞内病原体感染机制

科学家们多年前就已发现，新生儿依靠从母亲那里转移过来的免疫成分，在一出生就开始入侵他们身体的病原体的攻击下生存下来。最终，孩子们发展出自己的免疫系统，这是通过自然暴露于病毒和细菌中而建立起来的，并通过一系列成熟的儿童疫苗来增强。但与此同时，抗体是母亲保护孩子安全的最重要的礼物之一。

如今，一项意义深远的新研究对母亲提供的早期免疫实际上是如何起发挥作用的，以及这些信息对防止各种传染病引起的死亡和残疾意味着什么，提供了一个令人惊讶的解释。这些发现表明，科学家们可能能够模拟怀孕母亲产生的增强的抗体来制造治疗疾病的新药物和预防疾病的改进疫苗。相关研究结果于2022年6月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Pregnancy enables antibody protection against intracellular infection”。

论文通讯作者、辛辛那提儿童医院传染病科的Sing Sing Way博士说，“多年来，科学家们认为，抗体不能进入细胞内部。它们没有这种进入所必需必要的分子机器。因此，完全生活在细胞内的病原体引起的感染被认为对基于抗体的疗法是不可见的。我们的研究结果表明，怀孕改变了附着在抗体上的某些糖的结构，这使它们能够保护婴儿免受更广泛的病原体的感染。”

论文第一作者、辛辛那提儿童医院新生儿科的John Erickson博士说，“母婴关系是如此特别。这是母亲和婴儿之间的亲密联系。”

Erickson继续说，“这种特殊的联系从婴儿在子宫里时就开始了，并在出生后继续保持。我喜欢在我们的新生儿护理部门看到母亲和他们的婴儿之间的亲密关系。这一发现为开拓能够专门针对怀孕母亲和新生婴儿体内感染的新疗法铺平了道路。我相信这些发现也将对其他领域的抗体疗法产生深远的影响。”

母体如何制造超级抗体

这项新研究确定了哪种特定的糖在怀孕期间发生了变化，以及这种变化是如何和何时发生的。在怀孕期间，“乙酰化”形式的唾液酸（附着在抗体上的糖之一）转变为“去乙酰化”形式。这种非常微妙的分子变化使得免疫球蛋白G（IgG）---人体最常见的抗体类型---发挥了更大的保护作用，通过专门对去乙酰化糖作出反应的受体来刺激免疫力。

Way说，“这种变化是允许母体抗体保护婴儿免受细胞内感染的分子开关。”Erickson补充说，“母体似乎总是最了解情况。”

增强的抗体可以在实验室里产生

利用先进的质谱技术和其他方法，这些作者确定了处女小鼠与怀孕小鼠体内抗体的关键生化差异。他们还确定了在怀孕期间自然表达的推动这种转变的酶。

此外，他们通过向经过基因编辑缺乏从抗体中去除乙酰化以增强保护的能力的母鼠所生的幼鼠提供实验室培育的健康怀孕小鼠的抗体，成功地恢复了失去的免疫保护。

这个示意图说明胎儿获得母体抗体。这项新的研究表明，抗体在怀孕期间通过唾液酸残基去乙酰化进行保护性转换，从而让免疫调节受体的天然配体暴露出来以扩大抗体保护胎儿免受感染的方式。这些结果将帮助科学家们产生更强大的抗体来治疗各种疾病。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04816-9。

数以百计的单克隆抗体已经被生产出来，作为各种疾病---包括癌症、哮喘、多发性硬化症，以及难以摆脱的病毒和细菌感染---的潜在治疗方法，包括为COVID-19快速开发的新疗法。有些单克隆抗体已经被美国食品药品管理局（FDA）批准，还有许多正在进行临床试验，有些则未能显示出强大的治疗效果。

Way说，怀孕期间自然发生的抗体分子变化可以被复制，从而改变抗体刺激免疫系统的方式以微调其效果。这有可能导致对包括人类免疫缺陷病毒（HIV）和呼吸道合胞病毒（RSV）在内的其他细胞内病原体引起的感染的改进治疗。

加快疫苗开发的另一个原因

Erickson说，“我们多年来一直知道母乳喂养的许多深远好处。一个主要因素是母乳中的抗体转移。”

这项新的研究表明，这种分子开关在哺乳期母体体内持续存在，因此具有增强保护范围的抗体也会通过母乳转移给婴儿。

此外，Way说，这些发现强调了育龄女性接种所有可用疫苗的重要性---以及科学家们需要开发更多疫苗来预防怀孕期间女性或新生儿中特别明显的感染。

Way说，“这种免疫力需要存在于母亲体内，才能转移到她的孩子身上。没有自然暴露或通过接种疫苗获得的免疫力，当怀孕期间这种分子开关开启时，它就不会发挥作用。”

辛辛那提儿童医院针对这种抗体唾液酸修饰提交了一项专利申请，申请号为PCT/US2022/018847，发明人为John Erickson和Sing Sing Way。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

John J. Erickson et al. Pregnancy enables antibody protection against intracellular infection. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04816-9.