Science：揭示哺乳动物感知膳食亮氨酸机制

在一项新的研究中，来自怀特黑德研究所的研究人员揭示了小鼠如何感知一种叫做亮氨酸的必需氨基酸，许多人通过吃鱼、鸡蛋或坚果获得这种氨基酸。最终，这项新的研究可能会为研发靶向mTOR通路这一关键代谢和生长调节通路的特定部分的药物提供信息，以治疗某些癌症或其他代谢性疾病。相关研究结果发表在2022年7月1日的Science期刊上，论文标题为“Zonated leucine sensing by Sestrin-mTORC1 in the liver controls the response to dietary leucine”。

亮氨酸是建立和修复体内肌肉所必需的；如果身体不能从食物中获得这种氨基酸，它的最佳行动方案是关闭某些组织的代谢，直到这种资源得到恢复。这就是为何亮氨酸感应很重要----如果动物的代谢在没有亮氨酸的情况下照常运行，这些作者发现，动物基本上会自我伤害，耗尽脂肪和肌肉储存。

论文通讯作者、怀特黑德研究所前研究员Andrew Cangelosi说，“人们早就知道氨基酸对mTOR通路有非常强的调节作用，但当我开始在实验室进行研究工作时，它就像一个大黑盒子---我们刚刚开始了解它们在做什么以及它们是如何发生的。”

在过去的15年里，科学家们已经揭示了氨基酸如何影响mTOR通路的一些机制。Cangelosi说，“其中一个重要的发现是这个通路与特定的氨基酸有关。”哺乳动物细胞用于合成蛋白的氨基酸有20种，其中少数几种---包括亮氨酸---对mTOR通路的影响比其他氨基酸强得多。

在2014年的一篇论文（Cell Reports, 2014, doi:10.1016/j.celrep.2014.09.014）中，怀特黑德研究所的研究人员已发现，一种名为Sestrins的蛋白家族负责将亮氨酸的存在传达给mTOR通路，特别是感应营养物的蛋白复合物mTORC1。(蛋白mTOR是mTORC1和mTORC2这两种不同的蛋白复合物中的重要组成部分，它们在体内发挥着不同的作用。mTORC1对营养物质敏感，并控制蛋白合成和细胞生长，而mTORC2则参与细胞信号传导和代谢调节。） 在体外培养的细胞中，Sestrin1和Sestrin2通过与一种叫做GATOR2的蛋白复合物相互作用并对它进行抑制，从而抑制mTORC1信号传导。当GATOR2被抑制时，mTOR通路不能保持活跃。

然而，这是在细胞培养物中进行的，因此关于这一机制如何在活体小鼠中发挥作用的问题仍然存在。他说，“在培养皿中研究均匀的细胞群体与在动物体内研究是非常不同的。我们真地想了解细胞培养物中的结果对亮氨酸在体内的作用意味着什么。”

图片来自Molecular Cell, 2021, doi:10.1016/j.molcel.2021.03.010。

Cangelosi在研究生期间开发缺乏Sestrins的小鼠模型，以测试这些蛋白在动物模型中发挥的作用是否与它们在培养皿中的作用相同。随后，他给这些小鼠以及对照组小鼠喂食完全不含亮氨酸的食物。当正常小鼠被剥夺了亮氨酸时，它们能够通过关闭mTOR通路和延缓代谢来进行补偿。但当缺乏Sestrins（因此也没有感知亮氨酸的能力）的小鼠被喂食无亮氨酸的饮食时，它们的脂肪和肌肉质量急剧下降。

正如在细胞培养物中一样，这种亮氨酸感应通路取决于蛋白复合物GATOR2，并且是特异于mTORC1（而不是mTORC2）的。从这些动物模型中获得的一个新见解是亮氨酸感应集中在肝脏的特定区域。这些称为肝小叶的区域引导营养丰富的血液从肠道通过肝脏的过滤系统，进入身体的循环系统。

Cangelosi说，“肝脏基本上比身体的其他部分先看到你吃的任何东西。它在体内充当了一种营养门户，而且肝脏中的不同细胞根据其排列方式具有不同的特性。看来身体似乎是在利用Sestrins使mTOR通路对亮氨酸敏感或不敏感，这取决于需要或不需要它的地方。”

Cangelosi说，即使在肝脏内，并非所有细胞对亮氨酸的存在或不存在都有相同的反应，这一见解表明对这一代谢过程的看法更加复杂。“这指出了整个mTOR通路在体内起作用的一种非常新的方式---它在不同环境下的接线方式不同，因此细胞的代谢功能实际上可以由细胞或组织的特定环境来决定。”

虽然有些药物是为了诱导脂肪减少，但Cangelosi强调，在亮氨酸不敏感的小鼠身上看到的脂肪减少并不健康。他说，“我不认为这可以被认为是有益的。mTOR通路是一个重要的营养保存过程，而且这些小鼠也失去了很多肌肉质量。这不是一些健康的代谢重编程---对小鼠来说，这是一个相当糟糕的反应。”

然而，Cangelosi的研究可能在其他方面为治疗提供信息。了解mTOR相关过程如何在不同的细胞类型中发挥不同的作用，最终可能开发针对一些癌症和其他影响细胞代谢的疾病的治疗方法。目前，mTOR靶向药物---特别是那些基于免疫抑制药物雷帕霉素的药物---往往因为缺乏特异性而在临床试验中陷入困境。

Cangelosi说，“当[mTOR靶向药物]被提供给人们时，问题总是归结于它们如何如此广泛地关闭mTOR的一切作用。如果我们能更好地理解我们如何能特异性地靶向不同的mTOR复合物---即便我们能确定靶向身体的特定区域甚至身体的特定细胞的方法，这可能是一个漫长的过程---这对我们试图治疗的特定疾病或病理是重要的，这也将是消除长期以来在临床上限制这种做法的副作用的关键。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Andrew L. Cangelosi et al. Zonated leucine sensing by Sestrin-mTORC1 in the liver controls the response to dietary leucine. Science, 2022, doi:10.1126/science.abi9547.