Nature：利用杀伤性先天样T细胞有望开发出新一代的癌症免疫疗法

尽管免疫疗法在帮助许多癌症患者方面取得了成功，但大多数患者仍然对这类疗法没有反应。因此，人们有必要继续研究。在一项新的研究中，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员报告说，近期发现的一类新的免疫细胞“士兵”可能是免疫疗法的一种很好的靶标，使人们希望它可能有助于缩小有反应的患者和没有反应的患者之间的差距。相关研究结果于2022年4月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity”。

这类被他们称为杀伤性先天样T细胞（killer innate-like T cell, ILTCK）的新细胞，与许多免疫疗法的传统靶标---细胞毒性T细胞（也称为杀伤性T细胞）---有明显的不同。首先，它们不会像细胞毒T细胞那样因长期活动而变得功能衰竭。其次，它们可以更深入地渗透到癌症隐藏的组织中。这些独特的属性使它们作为开发免疫疗法的靶标具有吸引力。

论文通讯作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心免疫学者Ming Li说，“我们认为ILTCK细胞可以成为开发癌症疗法的靶标，或者可以对它们进行基因改造。它们可能比传统的T细胞更能到达并杀死实体瘤。”

确定是什么让ILTCK细胞与众不同

Li博士及其团队在2016年首次报告了这个不寻常细胞群体的存在（Cell, 2016, doi:10.1016/j.cell.2016.01.002）。当时，他的团队很清楚这些细胞具有杀死癌细胞的能力，但他们对这些细胞的来源或它们的作用机制知之甚少。

在这项新的研究中，Li博士及其同事们使用了多种技术，包括单细胞分析和CRISPR基因组编辑，以进一步确定这些细胞的特征。他们有几个惊人的发现。首先，ILTCK细胞不表达免疫检查点分子PD-1，因此，似乎不会像传统的杀伤性T细胞那样变得功能衰竭。这是潜在免疫细胞疗法的一个有吸引力的特征。

不同的发育轨迹构成了进化保守的表达αβT受体的ILTCK细胞反应。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04632-1。

ILTCK细胞似乎还能识别癌细胞表面上的不同标志物或抗原。传统的杀伤性T细胞识别特定的突变抗原（称为新抗原），而ILTCK细胞识别更广泛的非突变（即正常）抗原。

ILTCK细胞也不依赖抗原呈递细胞，比如树突细胞，以提醒它们存在危险的抗原。在这种情况下，它们的行为更像先天性免疫细胞，总是为攻击做好准备。

最后，与传统的杀伤性T细胞不同，它们不会在整个血液和淋巴液中循环，在淋巴结中停留。相反，它们似乎直接进入整个身体的组织，在那里寻找危险。Li博士说，所有这些都使它们成为开发免疫疗法的特殊靶标。

避免自身免疫和抑制癌症的独特命运

ILTCK细胞能识别体内非突变抗原，这一事实提出了一个问题：为何这些细胞不会导致自身免疫，即免疫系统攻击身体的正常部分。Li博士说，这是因为它们在发育过程中受到重编程。

通常情况下，对正常抗原反应强烈的发育中T细胞会被身体主动杀死，以防止自身免疫反应。但是，ILTCK细胞逃脱了这一命运。相反，它们的T细胞受体复合物受到抑制，使这些细胞对身体的正常细胞无害。

与此同时，ILTCK细胞对一种叫做IL-15的分子变得更加敏感。IL-15由许多癌细胞产生，被认为是一种“警报素（alarmin）”---一种促使免疫系统采取行动的危险信号。这些作者发现，如果他们剔除癌细胞中的IL-15，那么ILTCK细胞提供的保护就会被消除，肿瘤的生长也会增加。

鉴于IL-15在健康组织中并不大量产生，ILTCK细胞不会在那里受到刺激并采取行动，因此不会造成不必要的损害。

Li博士团队的大部分实验是在小鼠身上开展的，但是他们证实ILTCK细胞存在于人类肿瘤中，包括来自在纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受治疗的患者的结肠癌肿瘤。他们很高兴有可能与纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医生合作，将这些发现从实验室转化为临床，最终可能帮助患者。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Chun Chou et al. Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04632-1.

2. SKI Scientists Identify Potential New ‘Soldier’ for Cancer Immunotherapy
https://www.mskcc.org/news/ski-scientists-identify-potential-new-soldier-cancer-immunotherapy