轻链(AL)淀粉样变性疗法！强生皮下Darzalex组合一线治疗III期临床：血液学缓解率高达92%

来源：本站原创 2020-06-14 16:27

Darzalex皮下制剂是第一个也是唯一一个被批准的CD38单抗，静脉制剂于2019年10月在中国上市，将再定义骨髓瘤治疗！

2020年06月14日讯 /生物谷BIOON/ --强生（JNJ）旗下杨森制药近日在欧洲血液学协会（EHA）第25届年会上公布了III期ANDROMEDA研究的阳性结果。该研究是调查皮下注射Darzalex（兆珂®，通用名：daratumumab，达雷妥尤单抗）一线治疗新诊断的轻链（AL）淀粉样变性患者的第一个随机III期研究，数据显示，与环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松方案（CyBorD）相比，Darzalex+环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松方案（D-CyBorD）获得了更高的血液学完全缓解率（CR：53% vs 18%，p＜0.0001）。此外，与CyBorD方案相比，D-CyBorD方案还延长了重要器官恶化无进展生存期（MOD-PFS）、延长了无事件生存期（MOD-EFS）。该研究中，联合用药的安全性与皮下注射Darzalex或

CyBorD的安全性一致。

轻链（AL）淀粉样变性是一种罕见的、潜在致命的多系统疾病，该病在骨髓产生名为轻链（AL）的异常抗体片段时发生，这些轻链会聚集在一起形成淀粉样蛋白（amyloid）。这些淀粉样蛋白沉积在组织和重要器官中，干扰正常的器官功能。随着疾病的发展，许多患者的心脏、肾脏、消化道、肝和神经系统等多个器官逐渐退化。由于在晚期发生多器官（特别是心脏）受累，因此AL淀粉样变性的诊断往往延迟，预后很差。AL淀粉样变性患者的中位生存期估计在6个月到3年之间，这取决于患者群体和所使用的数据。目前，还没有批准的治疗方案来治疗这种毁灭性疾病。

ANDROMEDA（NCT03201965）是一项正在进行的随机、开放标签III期研究，正在调查皮下注射Darzalex联合CyBorD治疗新诊断的AL淀粉样变性患者的疗效和安全性。该研究入组了388例新诊断为AL淀粉样变性的患者，这些患者具有可测量的血液学疾病，一个或多个器官受到影响。主要终点是总体完全血液学缓解率（意向治疗/ITT）。次要终点包括主要器官恶化无进展生存期（MOD-PFS）、无事件生存期（EFS）、器官缓解率、总生存期（OS）和血液学缓解时间等。

研究结果表明，主要终点血液学完全缓解率（CR）方面，D-CyBorD组为53%，CyBorD组为18%（比值比[OR]=5.1；95%CI:3.2-8.2；p<0.0001）。此外，D-CyBorD组与CyBorD组相比具有更高的总血液学缓解率（92% vs 77%）和非常好的部分缓解或更好的缓解率（≥VGPR：79% vs 49%）。D-CyBorD组病情至少达到VGPR的195例患者中，从治疗至达到≥VGPR/CR的中位时间为17天/60天，而CyBorD组病情至少达到VGPR的193例患者中，从治疗至达到≥VGPR/CR的中位时间为25天/85天。

6个月器官缓解率，D-CyBorD组几乎是CyBorD组的一倍，包括：心脏缓解率（42% vs 22%；p=0.0029）和肾脏缓解率（54% vs 27%；p<0.0001）。此外，MOD-PFS（危险比[HR]=0.58；95%CI:0.36-0.93，p=0.0224）和MOD-EFS（HR=0.40；95%CI:0.28-0.57，p<0.0001）有利于D-CyBorD组，显示出显著延迟的主要器官恶化、血液学进展或死亡，以及改善的无事件生存期。此外，D-CyBorD组中Darzalex通过皮下注射给药，这有助于限制静脉液体超载，这是心脏受累患者中的一个重要治疗因素。

研究中，发生在D-CyBorD组＞5%患者中的最常见3/4级治疗期间出现的不良事件（TEAE，与CyBorD组相比）包括：淋巴细胞减少（13% vs 10%）、肺炎（8% vs 4%）、腹泻（6% vs 4%）、心力衰竭（6% vs 5%）、中性粒细胞减少（5% vs 3%）、晕厥（5% vs 6%）。研究表明，皮下注射Darzalex的给药相关反应（ARR）发生率较低。D-CyBorD组有14例（7%）发生了系统性ARR，均为1-2级，且多数发生在初次给药期间。研究中共有56人死亡（D-CyBorD组，n=27；CyBorD组，n=29）。

该研究的调查员、塔夫茨医学中心John C.Davis骨髓瘤和淀粉样蛋白项目主任Raymond L. Comenzo表示：“AL淀粉样变性患者通常会经历糟糕的结果，因为他们的症状与更常见的情况相混淆，导致诊断延误。在AL淀粉样变性群体中，新诊断的患者的治疗是最具挑战性的，许多患者没有达到二线治疗。在ANDROMEDA研究中，接受皮下Darzalex治疗的患者血液学完全缓解率更高、主要器官功能显著维持，这表明皮下Darzalex可能是治疗新诊断的AL淀粉样变性患者的一种有前途的治疗方法。这些患者迫切需要新的治疗方案。”

杨森研发公司血液学和肿瘤学全球医学主管/临床负责人Jessica Vermeulen医学博士表示：“现在迫切需要为被诊断患有这种难以治疗的罕见疾病的患者提供有希望的疗法，因为他们没有批准的治疗方案。我们的目标是为AL淀粉样变性患者的治疗之旅提供新的希望。我们对Darzalex（一种治疗多发性骨髓瘤的抗CD38单克隆抗体）产生的结果感到鼓舞，我们期待着根据ANDROMEDA研究的结果，向监管机构提交监管申请。”

Darzalex（兆珂®，达雷妥尤单抗）：中国首个CD38靶向单抗，再定义骨髓瘤治疗

在中国，Darzalex（兆珂®，达雷妥尤单抗）静脉（IV）制剂于2019年10月获批上市，该药适用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者，具体为：既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展的患者。作为中国首个获批的CD38单克隆抗体靶向药物，这一革新的方案有望再定义国内多发性骨髓瘤的治疗。

Darzalex是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过细胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被证明能够靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。

Darzalex于2015年11月首次获批上市，2019年销售额达到29.98亿美元。目前，该药已获全球多个国家批准用于一线、二线、多线治疗多发性骨髓瘤，具体批准的适应症在不同国家有所不同，包括：（1）2015年11月，作为一种单药疗法，用于既往已接受至少3种疗法（包括一种蛋白酶体抑制剂[PI]和一种免疫调节剂[IMiD]）或对PI和免疫调节剂具有双重难治性的MM成人患者；（2）2016年11月，联合来那度胺和地塞米松，或联合硼替佐米和地塞米松，用于既往接受过至少一种疗法的MM成人患者；（3）2017年6月，联合泊马度胺和地塞米松，用于既往已接受至少2种疗法（包括来那度胺和PI）的MM成人患者；（4）2018年5月，联合硼替佐米、马法兰（melphalan）及泼尼松（prednisone），用于不适合进行自体干细胞移植（ASCT）的新诊MM成人患者，该批准使Darzalex成为首个获批治疗新诊MM的单抗药物。（5）2019年6月，联合来那度胺和地塞米松，用于不适合进行ASCT的新诊MM成人患者。（6）2019年9月，联合硼替佐米、沙利度胺及地塞米松，用于适合进行ASCT的新诊MM成人患者，该批准使Darzalex成为首个获批可用于符合ASCT资格的新诊MM患者的生物制剂。

2019年2月，Darzalex的一种分次给药方案也获得了美国FDA批准。该方案将为医疗保健专业人员在治疗MM患者时根据需要做出选择，将Darzalex首次静脉输注给药由单次一次性输注分为连续2天分次静脉输注。

今年5月和6月，Darzalex皮下注射（SC）制剂获得美国（品牌名为Darzalex Faspro）和欧盟批准，成为第一个也是唯一一个皮下CD38靶向抗体药物。Darzalex SC以固定剂量、通过皮下注射给药，仅需3-5分钟即可完成。而IV制剂通过静脉滴注给药，通常需要耗时数小时。SC制剂的批准标志着一个重要的里程碑，将有助于积极改变依赖Darzalex治疗的MM患者群体的生活。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Subcutaneous Daratumumab Combination Resulted in Deep and Rapid Hematologic Responses and Improved Clinical Outcomes in the Treatment of Patients with Newly Diagnosed Light Chain (AL) Amyloidosis

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