王新颖/李朝军/薛斌团队发现肠外营养通过改变肠道菌群而损害葡萄糖代谢

临床营养支持被克氏外科学誉为二十世纪外科学的四大进展之一，临床营养学被外科医生视为“救命”的分支学科，挽救了无数重症病人的生命，确保了很多外科手术实施的可能。其中，肠外营养支持是临床营养治疗的重要手段。然而，肠外营养治疗带来的一系列并发症严重影响病人的救治效果。文献报道，肠外营养支持治疗过程中出现糖代谢障碍可导致病人感染风险增高1.4倍，死亡风险增高1.77倍。但目前对其发生机制尚不清楚，临床上缺乏有效预防及治疗相关并发症的有效方法。

2023年2月14日，南京大学医学院王新颖课题组、南京医科大学李朝军教授、薛斌教授合作，在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Total parenteral nutrition impairs glucose metabolism by modifying the gut microbiome 的研究论文。

这项工作发现了肠道菌群及其代谢产物介导细胞功能调节全身糖代谢在肠外营养相关糖代谢障碍中的作用机制，并找到了缓解此并发症的潜在疗法。

迄今为止，临床上广泛认为，肠外营养治疗过程中静脉输注葡萄糖、胰岛素不足或过多是引起糖代谢紊乱的原因。尽管目前肠外营养治疗期间已严格遵循葡萄糖供给及胰岛素使用标准操作规范，但肠外营养治疗过程中病人的糖代谢紊乱发生率仍然达到25%。表明除了葡萄糖/胰岛素给予量以外，还存在其他可能的机制影响糖代谢障碍的发生。进一步阐明肠外营养治疗相关糖代谢紊乱的潜在机制对改善病人临床结局，提升肠外营养的安全性与有效性十分重要。

南京大学医学院王新颖教授团队在对256例临床肠衰竭病人的诊疗数据分析中发现，肠外营养供能达到80%所需能量以上的病人中糖代谢障碍（HOMAIR>2.69）发生率达到惊人的50%，且其与病人不良结局（ICU入住率，感染发生率，器官损伤率）密切相关。随之在全肠外营养动物模型中也发现了胰岛素抵抗，肝糖原储存减少，胰岛素信号和糖原合成相关通路出现异常等现象。

考虑到肠道菌群对机体的代谢、免疫等各方面均存在重要影响。该团队分别针对小鼠及肠衰竭病人的肠道菌群进行了16s RNA检测，菌群移植等实验。结果发现在高剂量肠外营养组乳杆菌属丰度显著降低。同时，小鼠的非靶标代谢组学提示，与乳杆菌属密切相关的色氨酸代谢通路显著下调，其中吲哚乙酸（IAA）在小鼠肠道内容物及病人血液中的浓度减少最为明显。此外，接受全肠外营养（TPN）小鼠肠道内容物的Abx小鼠（使用混合抗生素清除肠道菌群的小鼠模型）同样出现了糖代谢障碍等现象。提示肠道菌群及其代谢产物在肠外营养相关糖代谢障碍中可能发挥重要作用。

在使用IAA对TPN小鼠进行干预后，发现IAA可显著缓解此类小鼠的糖代谢障碍，同时其还影响调节机体糖代谢稳态重要因子GLP-1的表达。随后，该团队开展了小鼠及人体肠道类器官的实验，结果发现使用IAA刺激之后，类器官增殖相关基因（Ki-67），L细胞分化相关基因（Pax6、Foca1、Ngn3）及促进GLP-1分泌（Gcg） 等相关基因均表达上调。

最后，该团队使用GLP-1类似物——利拉鲁肽对全肠外营养（TPN）小鼠进行了干预，结果发现，利拉鲁肽可有效缓解TPN诱导的糖代谢障碍，同时降低小鼠死亡率。

综上所述，该研究进一步证明了肠外营养长期使用导致的糖代谢障碍与病人临床结局密切相关。同时发现，乳杆菌属丰度降低，IAA减少，引起L细胞中Gcg的表达下调，GLP-1分泌减少是肠外营养相关糖代谢障碍的机制，而GLP-1类似物可能是缓解此损伤的重要治疗药物。

南京大学医学院王新颖教授、南京医科大学李朝军教授、薛斌教授为论文共同通讯作者；南京大学医学院博士生王鹏、孙海峰及南京大学医学院附属金陵医院博士后古丽苏杜姆为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金委、江苏省自然科学基金委、国家卫健委等基金的支持，同时也得到合作实验室及清华大学陈晔光教授课题组的大力协助与支持。